不同类型免疫抑制剂治疗原发免疫性血小板减少症疗效比较

王焱，李红，朱传升

(山东大学附属千佛山医院，济南250014)

原发免疫性血小板减少症(ITP)又称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病。ITP的主要发病机制与免疫介导的血小板过度破坏有关，故临床首选糖皮质激素治疗，近期有效率达70% ～80%，而部分患者存在激素无效、依赖、治疗禁忌证等，需采用二线治疗，如脾切除、免疫抑制剂、(TPO)等。但有部分患者不愿接受脾切除或因合并其他疾病不能接受脾切除术，加上脾切除术带来的并发症等问题，脾切除的二线地位不断受到挑战，故相当一部分激素无效的ITP患者选用了免疫抑制剂。临床常用于治疗ITP的免疫抑制剂有长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、CD20单抗等，目前尚无循证医学证据表明哪种免疫抑制剂更优。2007年1月～2013年12月，我们分别采用环孢素、长春新碱、环磷酰胺、达那唑、CD20单抗治疗ITP，并对其疗效进行比较。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 ITP患者196例，男77例，女119例;年龄18～72岁，平均38.1岁。ITP诊断标准参照文献［1］，入选病例均作血沉、风湿免疫指标、甲状腺功能、乙肝五项指标、骨髓细胞学等检查以排除相关因素引起的血小板减少。纳入标准:血小板＜30×109/L或有活动性出血、正规糖皮质激素治疗3个月无效或激素依赖者，糖皮质激素禁忌者，拒绝行脾切除术者。血小板计数(PLT)为(1～49)×109/L，中位数17×109/L。骨髓巨核细胞增多者149例，不增多者47例。有出血症状者163例，无出血症状者33例。出血部位位于皮肤黏膜142例、内脏21例。所有按照采用免疫抑制剂类型分为环孢素组(45例)、长春新碱组(44例)、环磷酰胺组(29例)、达那唑组(36 例)、CD20单抗组(42 例)。

1.2 治疗方法 环孢素组:给予环孢素3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，共用3个月～2 a，根据血药浓度调整剂量，血药浓度维持在150～250 μg/L，用药期间监测肝、肾功能。长春新碱组:长春新碱1.4 mg/m2(最大剂量2 mg)，每周1次，缓慢静滴，共4次。环磷酰胺组:环磷酰胺50～100 mg/d，口服，3～6周为1个疗程，有疗效后(完全反应或有效)渐减量，维持4～6周;或400～600 mg/d静推，每3～4周1次，共4次。达那唑组:达那唑400～600 mg/d，分2～3次口服，持续使用3～6个月。CD20单抗组:CD20单抗375 mg/m2，静滴，每周1次，共4次。

1.3 疗效判定标准 疗效判定参考文献［2］。①完全反应:治疗后PLT≥100×109/L、无出血症状;②有效:治疗后PLT＞30×109/L、至少比基础PLT增加2倍、无出血症状;③无效:治疗后 PLT＜30×109/L者、PLT增加不到基础值的2倍、有出血症状。在定义完全反应或有效时，应至少检测2次，其间间隔7 d。总有效率为完全反应率与有效率之和。观察各组近期(治疗3个月之内)和远期疗效(治疗完成后3～12个月)。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

环孢素组、长春新碱组、环磷酰胺组、达那唑组、CD20单抗组近期有效率分别为 71.1%、59.1%、58.1%、44.4%、66.7%，环孢素组、长春新碱组、环磷酰胺组、CD20单抗组分别与达那唑组比较，P均＜0.05。环孢素组、长春新碱组、环磷酰胺组、达那唑组、CD20单抗组远期有效率分别为33.2%、16.9%、19.6%、13.4%、31.5%，环孢素组、CD20单抗组分别与长春新碱组、环磷酰胺组、达那唑组比较，P均＜0.05。环孢素组、长春新碱组、环磷酰胺组、达那唑组、CD20单抗组中位药物起效时间分别为 7.3、4.3、4.7、7.9、4.8 周，长春新碱组、环磷酰胺组、CD20单抗组分别与环孢素组、达那唑组比较，P均＜0.05。

环孢素组中出现肝功能受损2例(表现为谷丙转氨酶及谷草转氨酶轻度升高，经应用护肝药物恢复正常)，肾功能异常3例，高血压1例，牙龈肿胀2例，震颤2例，多毛症1例，所有不良反应均在环孢素减量或停药后或对症治疗后好转。长春新碱组3例出现末梢神经炎，表现为手指、足趾末梢麻木，经维生素B110 mg，每日3次口服、维生素B120.25 mg肌注，每日1次，治疗0.5～1个月后改善。环磷酰胺组出现胃肠道反应2例，骨髓抑制2例。达那唑组出现肝功损害2例，经保肝治疗转氨酶恢复正常。CD20单抗组出现发热、头痛2例，咽喉不适1例，一过性低血压1例，呼吸道感染2例。

随访6个月 ～7 a，中位随访时间31.6个月。196例患者中随访182例，失访14例。29例患者最终给予免疫抑制剂及TPO联合治疗，PLT仍低于30×109/L，为难治性ITP。最终行脾切除术11例，其中完全反应5例、部分反应4例、无反应2例。6例患者最终诊断为风湿免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮3例、干燥综合征2例、类风湿性关节炎1例。1例使用环孢素者并发淋巴瘤，但淋巴瘤与环孢素之间有无因果关系并不确定。4例死亡，其中2例死亡原因与ITP相关(颅内出血1例、肺部真菌感染1例)，2例死于心脑血管意外。

3 讨论

ITP是一组自身免疫性出血性疾病，成人ITP年发病率为1.6～3.9/10万，以广泛皮肤黏膜及内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞成熟障碍、血小板生存时间缩短及血小板膜糖蛋白特异性自身抗体出现等为特征［3］。ITP主要发病机制:①体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏;②体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，导致血小板生成不足。自Harrigton发现ITP的免疫发病机制以来，ITP的治疗一直以糖皮质激素和免疫抑制剂为主。美国ITP指南建议血小板低于(20～30)×109/L或低于50×109/L合并明显皮肤黏膜出血以及有出血危险因素者需接受治疗。一线治疗首选糖皮质激素，传统和新型免疫抑制剂、大剂量静脉人免疫球蛋白等可作为糖皮质激素以外的一线和二线治疗方法，可单用或与糖皮质激素联用［4，5］。免疫抑制剂是激素之外最常用于治疗ITP的药物［6，7］，目前临床常用于治疗ITP的免疫抑制剂很多，既有传统药物如长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤、达那唑等，又有新型免疫抑制剂如环孢素、骁悉、CD20单抗等［8～10］。

以上药物治疗ITP均有一定临床效果，但目前尚无充分的循证医学证据表明哪种免疫抑制剂更好，也没有指南推荐选择免疫抑制剂的顺序及新型免疫抑制剂的用药时机。从作用机制来看，几种免疫抑制剂有所不同。环孢素主要通过抑制T淋巴细胞和依赖T的B淋巴细胞起作用，有效率为50%～80%。相关报道［11］认为，除体液免疫反应机制外，细胞免疫反应机制在ITP发病中也占有相当重要的地位，长春新碱或环磷酰胺对T细胞免疫方面作用较小。达那唑则是一种雄激素衍生药物，通过调节机体免疫反应系统，降低单核—巨噬系统Fc受体的表达水平，从而缓解血小板的破坏程度［12］。CD20单抗为嵌合鼠/人的一种单克隆抗体，可与细胞膜上的CD20抗原发生特异性结合。CD20单抗和B细胞结合之后，会直接诱发抗体或补体依赖性细胞介导的细胞毒作用，导致B细胞溶解或凋亡［13］。综上，我们认为对于糖皮质激素无效的患者，CD20单抗有效率高而不良反应少，安全性好，多数患者可耐受，可作为激素无效或难治性ITP患者的首选;环孢素与CD20单抗疗效接近，由于老年人应用环孢素时肝肾功损害发生率高，故环孢素更适用于耐受性较好的年轻患者;长春新碱与环磷酰胺远期疗效低于CD20单抗及环孢素，但价格低廉，容易被经济条件差的患者接受;达那唑单独应用效果不佳，建议与激素或其他免疫抑制剂联合应用。

［1］张之南.血液病诊断及疗效标准［M］.3版.北京:科学出版社，2007:103-121.

［2］中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012年版)［J］.中华血液学杂志，2012，33(11):975-977

［3］Kashiwagi H，Tomiyama Y.Pathophysiology and management of primary immune thrombocytopenia［J］.Int J Hematol，2013，98(1):24-33.

［4］Schipperus MR，Koene H，Zwaginga JJ，et al.Dutch guideline for the diagnosis and treatment of immune thrombocytopenia in adults［J］.Nederlands Tijdschriftvoor Hematologie，2010，7(10):59-68.

［5］Neunert C，Lim W，Crowther M，et al.The American society of hematology 2011 evidence based practice guideline for immune thrombocytopenia［J］.Blood，2011，117(16):4190-4207.

［6］侯明.成人原发免疫性血小板减少症的治疗进展［J］.临床血液学杂志，2011，24(4):377-379.

［7］董毅，刘蕾，张飞虎，等.环孢素联合达那唑对糖皮质激素无效或依赖的特发性血小板减少性紫癜患者疗效分析［J］.中国医药，2011，6(1):83-84.

［8］高冬梅，李厚立，刘立民.环孢素A联合雷公藤多甙治疗难治性原发免疫性血小板减少症的疗效观察［J］.中国医药指南，2013，11(33):373-374.

［9］朱愿超，王文，周郁鸿，等.标准剂量利妥昔单抗治疗复发难治性原发免疫性血小板减少症的临床研究［J］.中华血液学杂志，2011，32(3):163-167.

［10］Zaja F，Marin L，Chiozzotto M，et al.Dapsone salvage therapy for adult patients with immune thrombocytopenia relapsed or refractory to steroid and rituximab［J］.Am J Hematol，2012，87(3):321-323.

［11］陈剑芳，杨林花，冯建军，等.特发性血小板减少性紫癜患者免疫相关指标的检测及其临床意义［J］.中华内科杂志，2010，22(9):765-768.

［12］蔡艳.达那唑对ITP患者血小板数量的影响［J］.实用药物与临床，2012，15(2):86-87.

［13］罗曼，张克俭.美罗华在成人难治性特发性血小板减少性紫癜中的临床应用［J］.临床血液学杂志，2010，23(11):701-704.