肺结核合并肺癌的发生机制研究进展

全斌，喻艳林

(皖南医学院弋矶山医院，安徽芜湖241002)

肺结核在本世纪仍是严重危害人类健康的主要传染病之一［1］，肺癌在全世界范围内发病率逐年增加［2］，与此同时具有肺结核病史的肺癌发生率也在升高［3，4］，但关于肺结核与肺癌的发生相关性尚无统一的定论。现对肺结核合并肺癌发生机制和影响因素作一综述。

1 机体免疫功能异常

CD4T细胞根据其分泌细胞因子不同分为Th1和 Th2。Th1 分泌的 IL-2、IL-12、TNF-α、IFN-γ 等细胞因子是巨噬细胞和CD8毒性T细胞活化的基础，活化后的细胞吞噬、杀灭结核分枝杆菌(MTB)能力显著增强，这对于控制MTB感染至关重要;Th2细胞分泌的细胞因子主要通过抑制Th1细胞介导的免疫应答，降低巨噬细胞杀灭MTB的能力，抑制细胞的激活和活性氧产物的产生而介导的保护性免疫应答。所以，Th1/Th2比例下降提示免疫功能失调。另有报道，结核患者外周血CD4T细胞凋亡率较正常人群显著增加，且与是否处于疾病的活动期及治疗情况关系不大［5］。因此，当机体出现以Th1/Th2失衡和(或)CD4T细胞减少为主的免疫状态时，机体抗肿瘤免疫功能就会明显减弱，癌细胞免疫逃逸增加，从而促进肿瘤的形成。此外，对于吸烟的结核患者，烟雾中的尼古丁会通过活化支气管上皮细胞乙酰胆碱受体而抑制免疫监视，使DNA突变不断累积，致使肺癌发生的几率进一步增加［6］。正是由于这些免疫功能的异常，肺结核不仅可并发肺癌，还可导致其他胸部肿瘤的发生，如脓胸相关淋巴瘤［7］、卡波肉瘤［8］、恶性胸膜间皮瘤［4］等。

2 药物因素

抗肺结核药物的联合化疗，会抑制人体免疫淋巴细胞、巨噬细胞增殖导致抗体形成受阻，不仅明显抑制免疫功能，还促进癌变过程。文献报道，异烟肼对动物是一种潜在致癌物，其主要代谢产物可使小鼠的肺癌发生率明显上升;利福平则是作用甚强的一种免疫抑制剂，在豚鼠、兔和人体均有研究报道［9］。同时，利福平全血细胞培养时可使细胞的染色体断裂增多，导致淋巴细胞染色体异常率增加［10］。因此，这些药物长期使用可导致患者易感肺癌。

3 炎症介质及其相关的基因突变

机体感染MTB后可为肿瘤创造十分有利的炎性介质微环境。MTB的炎症反应可刺激炎性介质如 IL-1、IL-6、TNF、环氧化酶2(COX-2)和核因子 κB(NF-κB)等产生［11］，其中 IL-6、TNF 和 NF-κB 可直接诱导 P-选择素、E-选择素、血管细胞黏附分子(VCAM)、胞间黏附分子(ICAM)进一步活化并募集白细胞至感染部位;活化后的白细胞再产生羟自由基、活性氧(ROS)，ROS不仅会作为内源性致癌因素引起DNA异常(特别是致癌基因JUN、FOS的激活)，还可抑制p21基因的表达，从而使细胞周期G2/M的阻滞得到解除，可显著促进细胞的有丝分裂。同时，NF-κB还具有促进上皮细胞分裂而增强细胞增殖能力，以及通过抗凋亡基因mRNA转录而抵抗细胞凋亡的作用，最终诱导细胞恶性变，始动肿瘤的形成。IL-1、IL-6、TNF、COX-2等介质还可以诱导血管生成因子(VEGF)产生［12］。此外，Nalbandian等［13］发现，MTB感染会形成含大量淋巴细胞、巨噬细胞的肉芽肿，感染后的巨噬细胞会释放出表皮生长因子(EGF)家族中最强大的上皮调节蛋白，作为一个旁分泌生长因子，在肺癌发生的初始阶段有着极其重要的作用。Luo等［14］研究表明，陈旧肺结核和瘢痕癌患者相对于普通人极易发生EGFR基因突变，特别是第19号外显子的缺失。随后张军等［15］也证实，具有肺结核病史的肺腺癌患者EGFR基因突变发生率显著高于单纯肺腺癌，但具体的EGFR基因突变位点存在一定的地域及种族差异。处于有利的炎性介质微环境中，基因的改变最终导致结核病灶发生不可控性化生并引起癌变，尤其是肺鳞状细胞癌的发生;最后，炎性介质也为其他致癌因素诱发癌变提供了病理基础，增加其他因素刺激细胞扩散和增殖的作用。

4 L型MTB持续感染

MTB的L型变异是在不利的生物环境下维持长久生存和繁殖的一种适应性策略［16］;体外诱导研究证实，MTB的L型变异主要是应用抗菌药如异烟肼、利福平、环丝氨酸和二双氢链霉素等破坏或干扰细胞壁的合成来实现的［17］。因此，接受化疗的MTB会不可避免的被诱导成L型，长期存在于宿主细胞内，逃避巨噬细胞溶酶体及抗菌药的作用，导致结核病迁延不愈及复发耐药。这种持续存在的潜伏性感染是恶性肿瘤发生的一重要危险因素，类似于肝炎病毒BC、幽门螺旋杆菌常是肝癌、胃癌等癌前病变重要影响因素。其次，L-MTB细胞壁的改变引起表面电荷发生变化，使其在细胞表面黏附力增强而呈现类似病毒的生物学特征，借助宿主细胞提供营养得以生存、增殖，并将其DNA整和到宿主细胞染色体上，导致肺泡上皮细胞的原癌基因和(或)抑制抑癌基因失调。田艳生等［18］检测到肺癌组患者中MTB-L阳性率为67.1%明显高于MTB杆菌型的4.2%;此外，MPB64为MTB特异性分泌蛋白，在癌细胞核内高度表达，可作为MTB快速诊断靶标［19］，提示以L型为主的MTB对肺癌发生可能起一定作用。

5 纤维、瘢痕组织异常增殖

MTB感染可导致组织纤维化、瘢痕化，在这种反复的坏死、增生和再损伤过程中也潜在增加了凋亡缺失、不完全修复及DNA损害等遗传错误可能，促发细胞出现不可控性增殖，同时纤维化后正常肺组织减少，组织缺氧可活化缺氧诱导因子而促进新生血管的生成。在另一方面，结核良性愈合后的钙化灶及钙化淋巴结可作为一种局部机械性刺激物，刺激邻近的支气管而致癌变;胸膜炎患者的胸膜层所含胆固醇亦具有强烈致癌作用［20］，最后肺组织的纤维、瘢痕化可降低气道纤毛细胞的清除功能，阻碍局部淋巴系统引流而导致有害气体或颗粒不能被及时清除。

6 致癌物的潴留

局部支气管的牵拉扭曲、肺泡扩张变形、纤毛上皮破坏及淋巴回流障碍，有利于外界的各种致癌物质滞留［21］。如空气中的炭末粉尘是3-硝基苯并蒽酮(3-NBA)最强载体［22］，3-NBA具有极强的致突变性和潜在致癌性;其水溶性差，但具有较好的脂溶性。当其随着粉尘吸入并滞留于呼吸系统时，可逐渐沉积于肺内脂肪及胸膜胆固醇中并产生协同作用，致癌作用明显增强［23］。煤焦油沥青提取物等滞留在呼吸系统后可激活NF-κB，NF-κB再活化激活炎症相关基因的转录，促进细胞分裂并抵抗细胞凋亡，从而诱导肿瘤的发生。吸烟不管是对肺结核还是肺癌都是重要的诱发因素，烟草烟雾中有几十种致癌物。长期吸烟可导致这些致癌物质聚积，作用于呼吸道上皮细胞，使其出现发育不良、化生和腺瘤样增生，最终损伤DNA，特别是p53抑癌基因［24］，而p53基因结构和表达异常是原发性肺癌中最常见的分子改变和早期事件。

总之，肺结核合并肺癌的发生是涉及众多机制的复杂过程，是一系列因素累积的结果。目前，对于肺结核病史基础上合并肺癌的发生原因尚不是很透彻、很明确，仍需更深入、更全面的研究。深化对肺结核合并肺癌的认识，正确地了解其发病机制，有助于未来从分子和细胞水平采取更好的针对性预防策略及有效治疗手段。

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