应激对下丘脑—垂体—甲状腺轴影响的研究进展

孙秋岩，单忠艳，滕卫平，姜雅秋

(中国医科大学附属第一医院，沈阳 110001)

应激指机体在各种强烈因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应，可分为急性和慢性应激反应［1］。应激的调控中心位于中枢神经系统，当机体受到各种强烈因素影响时，可激活神经内分泌系统［2］。越来越多的证据证明，下丘脑—垂体—甲状腺轴为急性应激反应的神经内分泌系统。在应激反应的调节中，下丘脑—垂体—甲状腺轴发挥重要作用，并且不同应激状态下患者下丘脑—垂体—甲状腺轴发生不同功能改变，而其与机体应激之间的密切关系也越来越受到关注。现将应激对下丘脑—垂体—甲状腺轴的影响综述如下。

1 下丘脑—垂体—甲状腺轴的调节

促甲状腺激素释放激素(TRH)是一种神经肽，可作为神经递质，也可作为神经激素，在下丘脑—垂体—甲状腺轴的中心调节中起关键作用［3］。解剖和药理学数据证明，TRH可作为神经调节剂参与中枢神经系统的调节，可管理各种行为的产生，包括觉醒、运动，并可能减少某些患者恐惧行为的发生［3］。研究［3］发现，TRH参与情感方面的调节，揭示其可能与某些情感行为调节通路相关。TRH可作为丘脑因子调控垂体合成及释放促甲状腺激素(TSH)，并仅受下丘脑室旁核神经元调控，当机体受到刺激时，位于正中隆起的TRH被释放，经垂体门脉系统入血调节垂体TSH分泌［4］。TSH经血液到达外周靶器官——甲状腺，甲状腺释放甲状腺激素(TH)，包括三碘甲腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)，在机体生长、分化、代谢中发挥重要作用［5］。脱碘酶被认为是反映甲状腺功能状态的一个指标，使T4向T3转化，从而改变组织中T4和T3水平，并在甲状腺激素信号传导中发挥关键作用［6］。研究［6］发现，Ⅱ型脱碘酶(D2)在反馈调节设定点的调节中发挥重要活性作用，给予脂多糖后可观察到TRH mRNA水平降低［5］。部分下丘脑神经蛋白，如生长抑素(SST)，亦能调节TSH的分泌，并抑制 TSH分泌细胞对TRH 的反应［7］。

TH对机体生长、发育及维持正常机能发挥重要的调节作用［8］。体内能量平衡的多个事件均涉及TH，包括碳水化合物、脂类和蛋白质代谢、组织特异性脂肪酸摄取和氧化调制，并可影响线粒体生物合成和活性，以及心脏和呼吸功能［8］，其释放受下丘脑—垂体—甲状腺轴调控［5］。哺乳动物血液循环中的TH主要以T3、T4和逆三碘甲腺原氨酸(rT3)形式存在，其中T4所占比例最大，但T3生物活性最高，rT3无生物活性［5］。

2 急性应激对下丘脑—垂体—甲状腺轴的影响

越来越多的证据证明，下丘脑—垂体—甲状腺轴已确立为急性应激反应神经内分泌系统，相对知之甚少的是其应激调节机制。但有研究证明，下丘脑—垂体—甲状腺轴对压力的强度及密度较敏感;研究发现，温和的刺激可能会导致TH的水平升高，而更强的恶性刺激可能会导致TH 水平下降［5，9］，而且不同的冷应激时间与强度对下丘脑TRH的表达及TH的分泌产生不同影响［10］。急性应激可引起 T3、T4、TSH、rT3和 TRH mRNA 表达、SST、D2等激素水平的变化［5］。

2.1 急性温和应激对下丘脑—垂体—甲状腺轴的影响 经典学说认为，TH会在数天至数周内发生变化，短期内未必能测得。然而，最近的证据表明TH 可在短期内发生变化［5］。Sui等［11］发现腹膜内给予T3可在2 h内导致大鼠海马BDNF mRNA表达增加，López等［12］发现 T3的中枢药理作用在 1 h 内可使棕色脂肪交感神经调节发生变化。这些急性甲状腺激素的效应可能通过基因组/膜结合受体或非膜结合受体介导［5］。急性应激可引起脑中T3增加，对血浆激素水平影响不大;研究［13］发现，急性心理应激可引起血清TH与TSH水平升高。大鼠经2 min束缚应激后可诱导其血浆TH水平增加［14］。急性注射皮质酮可导致下丘脑室旁核TRH表达增加［15］。急性冷应激可迅速增加下丘脑室旁核TRH mRNA表达、正中隆起TRH的释放［16］，

2.2 急性重度应激对下丘脑—垂体—甲状腺轴的影响 急性重度应激时，如罹患严重创伤、急性心脑血管疾病、感染性疾病等患者，常发生临床甲状腺功能正常而有异常甲状腺功能参数改变的一种综合征，称为甲状腺功能正常病态综合征(ESS)［17］。ESS引起的甲状腺功能参数改变包括血清T3、T4正常或减低、TSH正常或降低等［17］。ESS可在很多临床状态下发生，如饥饿、感染、痴呆、创伤、慢性心力衰竭、慢性肾衰竭、肿瘤等［18］。急性强烈刺激引起下丘脑—垂体—甲状腺轴变化的机制尚未明确，但相关原因可能有:①急性突发机体重要系统疾病可抑制下丘脑—垂体—甲状腺轴;②垂体、垂体柄或下丘脑核群的直接损失，或因解剖结构、缺氧、血供障碍等引起下丘脑—垂体—甲状腺功能异常;③干预TH合成、贮存、碘化、重吸收、分解和释放的某个过程，而影响TH的形成;④代谢性紊乱抑制活性T3的形成，导致T3水平下降;⑤生理应激、免疫反应或药物应用等引起，并非一定存在解剖或神经化学的障碍［19，20］。对于急性强烈应激导致的重要系统疾病是否加用TH制剂治疗及TSH变化正常或降低仍具争议，但多数学者认为监测游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)对于判断病情、评估预后、观察疗效及指导治疗有重要意义［21］。研究［5］发现经历尾部电击的小鼠TRH mRNA及生长抑素mRNA表达水平未见明显变化，而下丘脑室旁核D2mRNA表达水平增加。以上研究提示并非所有的应激以相同的方式影响内分泌系统。

除此之外，急性心理应激包括束缚应激、足部电击、尾部电击，抑制下丘脑—垂体—甲状腺轴的活动，而其他方式的应激则激活该轴的活动。这种二分法不仅根据应激不同强度、持续时间、测试的可控性，而且也涉及其他的要求，例如急性心理应激导致运动增加，也可激活下丘脑—垂体—甲状腺轴的活动［13］。

此外，研究［5］发现野外动物可发生与TH水平相关的自发行为，这些自发产生的探索行为与外周血TH水平相关。在野外具有较高探索行为的动物个体，其基础T4水平和其高峰值也较高，这表明具有较高探索行为的动物，TH反应更敏感。动物自发产生的行为反映甲状腺激素的活性及其允许作用。某些动物TH水平低下可能是一种防御逃避表现，通过这种表现使动物倾向于以一种风险较小的探索性方式来保持现状、避免现状的改变及发展。相反，具有较高TH水平的动物具有更积极的探索性格，在不同层次的分析，可能发生更多变化。

3 慢性应激对下丘脑—垂体—甲状腺轴的影响

随着现代社会生活节奏的不断加快，人体持续长久或过于强烈地处于应激状态，超出个体所承受的能力，就会影响人体的正常生理和心理活动，损害机体的身心健康，表现为焦虑、紧张、失眠、抑郁甚至是疾病，这些因素使机体处于一种慢性应激状态［22］。慢性应激可诱发复杂疾病，其中涉及神经、内分泌和免疫系统的改变［23］。毫无预兆的慢性轻度应激可诱导大鼠产生显著抑郁样行为［24］，并且慢性轻度应激(CMS)模型已被提出作为内源性抑郁症的一种相对有效的动物模型，这满足构造、预测效度标准［25］。在这一领域多数研究主要集中在经典应激激素(糖皮质激素和儿茶酚胺)，当发生慢性应激时，可使TH改变［24］。研究［26］表明甲状腺功能变化与抑郁症相关，在临床上，很多抑郁症患者由于血清T3和T4水平降低所造成的社会压力表现为免疫力下降、易疲劳［27］。补充酪氨酸可增加脑中去甲肾上腺素的水平和诱导TRH神经元以释放更多的TRH，TRH作用于垂体，以释放更多的TSH，结果TH的合成和释放增加［27］。

据报道，CMS可使两种品系不同大鼠血清T4和T3水平升高，并且蔗糖摄入量及对外界事物的兴趣降低，但血清TSH和游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)的水平并没有增加［25］。当CMS发生时，由于甲状腺激素结合蛋白增加，这种蛋白可能是血液中某种特定蛋白(甲状腺结合球蛋白、白蛋白或球蛋白)，导致T4和T3升高［25］。而在发生CMS时，该蛋白可能与甲状腺激素结合，导致血清TSH和FT4并未发生变化。CMS不但可使小鼠产生抑郁样行为，还可以改变下丘脑—垂体—甲状腺轴的日常节律，但产生这种现象的机制尚不明确［24］。

因此当发生慢性轻度应激时，TSH水平未见明显变化，而当暴露于慢性束缚应激时，血清TSH水平降低，TSH和下丘脑TRH mRNA表达降低。另一方面，当发生冷应激1 d后，血清TSH水平升高并持续 5 d［25］。

综上所述，应激对下丘脑—垂体—甲状腺轴的影响复杂，依赖于应激的类型，并与应激持续时间、强度、可预测性、生物流体、激素的采样时间、动物菌株最终被应用的时间相关［24，25］。应激诱发的激素变化可由最初的自适应发展为不适当或过度，并可能导致应激相关疾病。所以适时发现激素变化并能采取措施，防止其过度发展至关重要。

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