58例肺曲霉菌病患者的临床特点及预后影响因素分析

杜江，张林(中国医科大学附属第一医院，沈阳110001)

58例肺曲霉菌病患者的临床特点及预后影响因素分析

杜江，张林(中国医科大学附属第一医院，沈阳110001)

摘要：目的探讨肺曲霉菌病的临床特点，为肺曲霉菌病的诊断及治疗提供借鉴。方法 对58例肺曲霉菌病患者的临床特点、影像学检查、治疗经过及预后影响因素进行回顾性分析。结果 出现咯血症状48例(82.7%)，有肺结核病史45例(77.6%)。CT图像出现较典型的新月征37例(63.8%)，出现随体位移动的球形影8例(13.8%)。药物治疗可控制咯血症状，但对大咯血及霉菌球效果不明显。因大咯血行急诊介入动脉栓塞止血治疗28例，其中12例出现再咯血而转手术治疗。行手术治疗47例，无术中及术后30 d内死亡患者，术后未出现再咯血。随访1～130个月，无因本病复发而死亡者。未行手术治疗者11例，其中随访期间死亡7例。高龄(>50岁)、大咯血及未手术为预后的独立危险因素(P均<0.05)。 结论 手术是肺曲霉菌病较好的治疗方法，高龄、大咯血及未行手术治疗者预后较差。

关键词：肺曲霉菌病；肺结核；咯血；外科手术

肺曲霉菌病是由曲霉菌感染引起的较少见的肺部感染性疾病。霉菌球一旦形成，抗真菌药物就难以发挥作用，往往需要手术治疗。我们回顾性分析了我院2002～2013年间诊治的58例肺曲霉菌病患者的临床特点、治疗经过，分析影响患者预后的因素，为肺曲霉菌病的治疗提供借鉴。

1临床资料

1.1基本资料本组肺曲霉菌病患者共58例，男37例、女21例，年龄20～71(42±13)岁，病程1周～27年。基础疾病为肺结核45例(77.6%)，其他为非结核性支气管扩张、肺脓肿、肺囊肿，伴糖尿病7例。表现为咯血48例，其中大咯血(>300 mL)11例、反复中少量咯血37例；持续咳嗽22例；脓痰20例；气促及呼吸困难10例；低热7例；胸痛6例；体质量减轻4例；无症状4例。行手术患者47例，术后病理证实诊断；保守治疗11例，由临床表现、典型影像特征、痰涂片真菌检查、纤支镜检查或经皮肺穿刺检查综合方法确诊。

1.2影像学检查胸部X线片和CT检查病灶为圆形或椭圆形阴影，内在球形致密影，外缘有新月形透光区或环(即含气新月征)37例(64%)，其中部分病例空洞中的球形体随体位变动而移动，此为本病的特征性影像表现。其他的影像学改变包括难以与肺癌区分的肿块影、局限性炎性浸润影、支气管扩张、不规则厚壁空洞等，有时相伴出现。病变部位以双肺上叶为多，右肺上叶28例，右肺下叶3例，右肺中叶1例，左肺上叶19例，左肺下叶5例，双肺叶2例。复习40例反复咯血且病程较长(超过1年)患者胸部CT结果，发现27例病灶有空洞化趋势，且周围肺组织纤维化加重或胸膜增厚明显。将被正常肺组织包绕的单发薄壁空洞视为单纯性霉菌球。将厚壁空洞、周围肺组织存在严重病变、伴有胸膜广泛粘连的病变视为复杂性霉菌球。

1.3治疗方法及疗效

1.3.1药物治疗所有患者均行药物治疗，疗程1周～27年，应用凝血酶类药物及垂体后叶素等止血药物治疗58例，应用抗生素治疗50例，应用两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌药物治疗23例。真菌药物治疗均未能使霉菌球缩小，但伴有真菌性肺炎者周围肺组织的炎症反应减轻。止血药物均减少或控制了出血，减轻了患者持续咳嗽和咯血症状。但大咯血者症状无明显改善。

1.3.2介入治疗因大咯血行急诊介入动脉栓塞止血治疗28例，栓塞血管以支气管动脉为主。介入治疗后7例患者仍有少量咯血，2例有大咯血。19例介入治疗患者治疗后短期内咯血得到控制，但最终仍出现再次咯血，其中12例转为手术治疗。

1.3.3手术治疗行手术治疗47例，其中肺叶切除术28例、全肺切除术1例、肺段切除术6例、楔形切除术9例、复合切除术(肺叶+楔形切除)3例。术中见胸膜腔内广泛粘连者9例，病变周围胸膜紧密粘连者27例。术中及术后失血量(700±570)mL。术中及术后30 d内无患者死亡，术后无患者出现再咯血。术后出现胸膜腔活动性出血4例、持续漏气6例、肺炎3例、脓胸1例、支气管胸膜瘘2例，并发症发生率为34.1%(16/47)。2例胸膜腔活动性出血患者行二次开胸手术。随访1～130个月，发生心源性死亡1例、呼吸衰竭死亡2例，无因本病复发而死亡者。因心肺功能难以耐受手术、基础疾病严重累及肺叶、伴有免疫性肾病需激素维持治疗、不同意手术、术前因咯血死亡而未行手术治疗者11例，其中随访期间死亡7例，死亡原因为大咯血4例、呼吸衰竭2例、心脏病1例，死亡率为63.6%。

1.4预后影响因素计算5、10年生存率，采用Log-rank检验，单因素分析示高龄(>50岁)、大量咯血、未行手术治疗及复杂型肺曲霉菌病感染为预后的危险因素(P均<0.05)，见表1。COX模型多因素风险回归分析结果表明高龄(>50岁)、大咯血及未手术均为预后的独立危险因素(r分别为1.15、4.96、5.01，95%CI分别为1.05～1.23、3.35～6.18、3.97～6.88，P均<0.05)。

2讨论

肺霉菌球是曲霉菌感染的最常见形式，表现为肺部球形霉菌体。肺曲霉菌病很少是原发病，通常是一些慢性空腔性疾病的并发症，如肺结核、支气管扩张症、支气管囊肿、肺大疱等。肺结核是最常见的基础疾病。本组中77.6%的患者继发于结核，可能与我国结核发病率较高有关。

肺曲霉菌病最常见的症状是咯血，部分患者会突然无征兆地出现咯血甚至致命性大咯血。咯血的来源血管通常是支气管动脉，多数情况下咯血可以自行停止。关于咯血的机制不明确，可能为曲菌球在空洞内活动摩擦血管网壁，导致血管出血，或曲霉菌内毒素和溶蛋白酶引起组织坏死溶解，使组织中的血管被侵蚀。其中肺结核空洞内曲霉菌球发生致命咯血的危险性最大[1]。靠近胸壁的肺周边病灶如果进一步发展，侵蚀到胸壁，可以造成肋间动脉的出血，这种出血不能自行停止，多为致命性大咯血[2]。即使是以前未发生过咯血，病变较小的肺曲霉菌病病灶也可能导致致命性大咯血，大咯血的死亡率为2%～50%。病灶大小、病程、基础疾病类型等均不能用于预测大咯血的发生[3]。Kim等[4]研究发现20%的无症状者可突发大咯血，咯血而未手术者的死亡率为40%。本组中82.7%的患者存在咯血，多为反复间断咯血。

新月征是肺曲霉菌病最常见的影像学改变。但该征象并非霉菌球所独有，念珠菌病、肺癌坏死空洞、肺脓肿和诺卡氏菌病均可出现新月征，因此需进一步鉴别[5]。本组64%的患者存在含气新月征。肺内出现空洞性病变并伴随体位变动而移动，是霉菌球所特有的影像学改变，但并不常见[5～7]。本组中8例出现此征象。两侧肺上叶是本病的好发部位，与最常见的基础疾病空洞型肺结核好发部位一致。本病的诊断依赖于微生物学检查及病理学检查，痰涂片真菌菌丝培养、活检或血清学检查是确诊的主要方法。

目前对肺曲霉菌病治疗方案的选择存在很多争议，焦点在于针对无症状或轻微症状的肺曲霉菌病患者是否可行预防性外科手术治疗。目前，对于轻微症状或偶发症状的患者仍主张采用内科保守治疗方案。保守治疗方案包括抗真菌治疗、止血治疗及对原发病的治疗。

部分患者抗真菌治疗后可出现病灶的吸收和缩小，但治愈的比例较低。使用两性霉素B霉菌球内注射也可取得较好疗效[8,9]，但尚需大样本支持。一般认为抗真菌药物较难进入霉菌球所在的腔隙内发挥作用。本组23例患者经抗真菌治疗，虽可减轻肺部炎症，但未能消除霉菌球。

止血治疗的方法有药物止血及介入支气管动脉栓塞。对于中少量咯血，药物止血效果较好，多数患者得到缓解。而对于大咯血患者，药物止血的效果尚不明显，采用支气管动脉栓塞的止血效果迅速而确切。但行支气管动脉栓塞介入治疗后患者易出现咯血的复发。本组中48%的患者曾行1次或多次支气管动脉栓塞治疗，短期内绝大多数患者咯血得到控制，但最终几乎所有患者都因出现再咯血而转为手术治疗。因此，我们认为可以把介入治疗作为短期控制咯血的有效手段，或者作为术前准备的一个步骤，而不能当做治疗肺曲霉菌病的最终方案。

本研究中，11例保守治疗患者最终7例死亡，死亡率达到了63.6%，提示保守治疗疗效不佳，死亡率较高。此外，也考虑到由于本组患者均为胸外科住院病例，对内科及介入科的资料收集不足，客观上存在低估保守治疗疗效的因素，因此尚需进一步评价保守治疗的效果。

手术仍是治疗肺曲霉菌病的主要方法[10～13]。目前较明确的手术指征包括：①有症状的肺曲霉菌病，病情稳定允许手术者；②诊断不明确，不除外癌或其他手术可治疾病者；③切除术有助于治疗患者的基础疾病。对于满足以上条件以及无症状的肺曲霉菌病患者，我们均积极主张手术治疗。手术方式以肺叶切除为主。单纯型肺曲霉菌病可采用肺段或肺楔形切除术，但应谨慎选择，特别是伴有感染性基础疾病者较易发生支气管胸膜瘘或肺漏气，本组患者有持续漏气6例。基础疾病严重者胸膜腔内广泛紧密粘连，加大了手术难度，使得术中出血量偏高，术后活动性出血需二次开胸的病例亦较多。本组术后出现活动性出血4例，其中2例行二次开胸手术止血。术中应仔细止血，尽量避免胸膜外操作，电凝止血必要时使用氩气刀止血。对于部分复杂病例，如肺功能较差、病变范围广泛、粘连严重、难以行肺叶切除者可采用空洞切开，去除曲霉菌球，行肌瓣填充或加局部胸廓成型术，术中应缝合肺破裂处，有效行胸腔冲洗，特别是肋膈角和心膈角等易于隐藏病原体处，采用膈神经捻搓减少胸腔容积。

本病术后有较高的并发症发生率和死亡率，并发症的发生取决于术前肺内基础疾病的严重程度。早期研究中术后死亡率达到了43%，并发症发生率达60%[14,15]。因此外科手术被严格限制于有致命性咯血的患者。由于外科技术水平和设备材料的改善，目前手术死亡率在多数研究中都降低至10%以下，并发症发生率为18%～38%。在本组手术患者中，手术死亡率为0，而手术并发症发生率为34.1%，术后未有复发者。

本组COX预后分析研究显示高龄(>50岁)、大咯血及未手术均为影响预后的独立危险因素，高龄、大咯血及未手术患者与低龄、不咯血或少量咯血及积极手术患者比较5年及10年生存率有明显差异，因此我们认为目前的手术死亡率已经很低，手术并发症发生率虽然较高，但预后多数较好，相较于支气管动脉栓塞和药物治疗，手术治疗的效果明确，治疗彻底，不易复发，消除了突发大咯血死亡的隐患，只要条件允许均应手术治疗。

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(收稿日期：2014-06-02)

中图分类号：R655.3

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)10-0045-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.10.016