马钱子胶囊治疗硼替佐米引起周围神经病变的临床研究

陈楚楚 胡致平 戴铁颖

（浙江中医药大学附属第一医院·杭州 310000）

硼替佐米是首个应用于临床的蛋白酶体抑制，近年来用于多发性骨髓瘤的治疗，目前已作为多发性骨髓瘤患者诱导缓解治疗的Ⅰ类推荐用药使用[1]。并且，多项临床试验显示其对多发性骨髓瘤的治疗具有良好的疗效[2]。但是，周围神经病变是该药的常见副作用，发病率约56%[3]，不仅影响了其在临床中的应用，同时也极大地影响了患者的生活质量。中药马钱子具有通络止痛、散结消肿的功效[4]。张锡纯盛赞其功效说“其开通经络，透达关节之力，实远胜于它药也”[5]。周郁鸿等人研究发现将马钱子联合自体外周干细胞移植治疗难治性重症肌无力取得良好远期疗效[6]。此外，马钱子的镇痛效应良好，肖鲁伟教授证实中药主要成分马钱子碱腹腔给药大鼠在福尔马林致痛实验和热板法中有明显镇痛作用[7]。有学者用马钱通痹胶囊治疗坐骨神经痛，总有效率可达93%[8]。故笔者收集用马钱子胶囊治疗周围神经病变的临床病例14例，现将结果报道如下。

1 一般资料

2014年04月—2015年10月本院的多发性骨髓瘤患者14例，诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》的诊断标准[9]，接受过含有万珂药物的化疗方案，万珂给药方式包括静脉和皮下方式，化疗后出现周围神经病变症状及体征，经弥可保、TTFD、氨磷汀等药物治疗后，判定无效的患者。共14例，男8例，女6例，年龄54～68岁，平均年龄61岁，其中IgG11例，IgM2例，IgA2例，轻连Kappa1例。

2 研究方法

2.1 药物名称

马钱子胶囊(由浙江省中医院中药制剂室加工生产)，规格：0.2g/颗。

2.2 给药方案

患者原接受弥可保、TTFD、氨磷汀等药物治疗，经判定无效后；停用，给予马钱子胶囊口服治疗，剂量为0.2g三次/日，无显著不良反应，一周后加量至0.4g三次/日，30天为一疗程，2疗程后，一周内评价相关疗效。

2.3 疗效标准

患者症状体征好转或神经毒性患者自评（见表1）改善，且满足以下其中一项：(1)中医症候积分（见表2）减少≥30%；（2）NCI-CTCAE神经痛分级下降一个等级或以上：1级：轻微的疼痛，但不影响正常功能；2级：中等程度的疼痛；疼痛或镇痛药影响正常功能，但不影响日常的生活；3级：严重的疼痛，疼痛或镇痛药影响日常的生活；4级：致残；（3）神经传导速度增加，判定为中药治疗有效，并计算有效率。若无症状体征或肌电图表现改善，即判定为无效。

表1 神经毒性评估工具（患者自评）

表2 PN中医症候积分量表

2.4 统计学方法

本临床试验为前瞻性研究，采用自身前后对照试验，临床观测结果应用SPSS 17.0处理，病变评分等定量资料采用配对t检验。

3 结果

3.1 患者神经毒性自评、医症候积分、神经痛分级的变化见表3。

表3 治疗前后神经毒性评估、中医症候积分、神经痛分级比较(n=14，±s，分)

表3 治疗前后神经毒性评估、中医症候积分、神经痛分级比较(n=14，±s，分)

神经毒性评分 中医症候积分 神经痛等级治疗前 18.79±2.02 20.00±1.02 2.71±0.24治疗后 10.86±1.45 16.86±0.96 1.71±0.22

治疗前比较△P＜0.05。

3.2 患者感觉神经传导速度的变化见表4。

表4 两组患者治疗前后神经传导速度的变化(m/s，n=14，x±s)

治疗前比较△P ＜ 0. 05。

3.3 中药治疗有效率为92.9%，见表5。

表5 中药治疗有效率

4 讨论

中医古籍中未见硼替佐米所致周围神经病变的记载。然根据BIPN的症状体征，大多数学者将其归属于中医“痹证”、“血痹”、“不仁”、“麻木”等范畴。其论述最早见于《素问·痹论》：“风寒湿三气杂至合而为痹也”。《医学原理》中也有提及“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以至筋隧涩而作麻木者”。痹证的病机根本为邪气痹阻经脉。正气偏虚，腠理不密，卫外不固是引起痹证的内在原因；风寒湿热毒等外邪侵袭是发病的外在条件。

中药马钱子为马钱科植物马钱子的干燥成熟种子，性苦寒，有大毒，归肝脾经，具有通络止痛、散结消肿的功效[4]。现代药理研究表明其主要有效成分为生物碱类，含量约为生药的1.5%～5%，主要是番木鳖碱，其次为马钱子碱及少量番木鳖次碱等。实验研究表明士的宁可提高延髓呼吸中枢、血管运动中枢的兴奋性，提高大脑皮质感觉中枢的敏感性，促使处于抑制状态的病人苏醒；并能选择性地提高脊髓兴奋功能，使脊髓反射的应激性提高，反射时间缩短，神经冲动容易传导，骨骼肌的紧张度增加，从而使肌无力状态得到改善[10]。

本研究通过自身前后对照，观察治疗前后患者的变化，结果显示通过马钱子胶囊的治疗可以降低神经毒性评分、中医症候积分、神经痛等级，增加神经传导速度，有效率达92.9%。由此提示采用马钱子胶囊治疗万珂引起多发性骨髓瘤周围神经病变，能提高患者感觉及运动神经的传导速度，是一种行之有效的方法。

有研究显示硼替佐米能在背根神经节细胞质中累积，从而引起线粒体和内质网的损伤，导致卫星细胞内空泡形成，营养支持受损，从而继发神经功能障碍，还能在路短时间大量阻断信号通路，引起蛋白酶异常活化，导致交感神经与疼痛纤维的异常连接[11]。有关于马钱子能否修复线粒体和内质网、改善信号通路，还有待于进一步研究。

[1]Anderson KC，Alsina M，Bensinger W，et al.NCCN clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma.Version 1，2011. http://www.nccn.org.

[2]Richardson PG，Xie W，Mitsiades C，et al.Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma: efficacy，characterization of peripheral neuropathy，and molecular correlations with response and neuropathy. J ClinOncol，2009，27:3518-3525.

[3]Curran MP，Mckeage K．Bortezomib：a reviews of itsuse in patients with multiple myeloma[J]．Drugs，2009，69(7)：859—888.

[4]国家药典委员会主编.中华人民共和国药典(1部).北京:化学工业出版社。2005；1：34.

[5]王欣，李平.马钱子的药理作用[J]．中医药临床杂志，2008，20(2)：198-200.

[6]高雁婷，叶宝东，周郁鸿,等.炙马钱子胶囊联合自体外周干细胞移植治疗难治性重症肌无力远期疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2010,19（19）：2341-2350.

[7]张娟，肖鲁伟，戴体俊，等.马钱子碱的镇痛作用及其作用机制的探讨[J].中国中医药科技，2009，16(5)：374-375.

[8]曹东升，刘占涛，岳利平,等.自拟马钱通痹胶囊治疗坐骨神经痛60例疗效观察[J].黑龙江中医药，2007，50（6）：17-18.

[9]张之南． 血液病诊断及疗效标准． 2 版，北京: 科学出版社，1998: 168．

[10]董刚，侯群，裴君,等.炙马钱子治疗兔重症肌无力的实验研究[J].中国中医药科技，2005，12(6)：3651.

[11]Cavaletti G, Gilardini A, Canta A, et al. Bortezomibinduced peripheral neurotoxicity: a neurophysiological and pathological study in the rat. Exp Neurol, 2007,204: 317-325.