阿尔茨海默病相关睡眠障碍中西医研究进展

袁红卫，王　秀，朱　洁（.皖南医学院0级硕士研究生，安徽　芜湖　4000；.皖南医学院中西医结合研究中心，安徽　芜湖　4000；.安徽中医药大学，安徽　合肥　　008）

阿尔茨海默病相关睡眠障碍中西医研究进展

袁红卫1，王秀2，朱洁3
（1.皖南医学院2013级硕士研究生，安徽芜湖241000；2.皖南医学院中西医结合研究中心，安徽芜湖241000；3.安徽中医药大学，安徽合肥230038）

阿尔茨海默病（AD）是原因未明的中枢系统退行性病变，多发于中年或老年早期，主要表现为进行性的记忆障碍、认知障碍及精神行为异常等。AD患者都伴有不同程度的睡眠障碍，现就AD患者睡眠障碍的中西医研究进展综述如下。

1　AD睡眠障碍的发生机制

下丘脑视交叉上核。下丘脑视交叉上核（SCN）是哺乳动物重要的昼夜节律起搏器，它产生的昼夜节律不受环境因素的影响，AD睡眠障碍主要是由下丘脑视交叉上核和其他生理节律控制系统的变化所导致。SCN通过光感在视网膜—下丘脑通路的传递实现昼夜节律的调节，SCN的容量与细胞数量随着年龄的增加而逐渐减少，SCN的病变更加剧了AD患者昼夜节律的紊乱［1］。

β淀粉样蛋白的聚合反应。β淀粉样蛋白（Aβ）的聚合导致了一系列的级联反应，在AD的发病中起到重要的作用［2］，脑内Aβ的含量受睡眠—觉醒周期变化的直接影响，睡眠剥夺可增加脑内Aβ的聚集，相反Aβ的聚集又可造成觉醒时间的延长，睡眠方式的改变［3］。Aβ的聚合早于AD症状之前出现，表明AD患者的睡眠变化可能在疾病早期就存在［4］。

前脑基底胆碱能神经元丢失。前脑基底部的胆碱能神经元参与记忆、学习以及快速动眼睡眠期（REM）的启动和维持。乙酰胆碱由前脑基底部的胆碱能神经元为皮质提供，有调节行为觉醒的作用，皮质乙酰胆碱在觉醒和快速眼动（REM）期间释放最多，而在非快速动眼睡眠期（NREM）期间释放减少，AD患者的REM睡眠时间及比例减少，这与meynet基底核功能的退变有关［5］。REM睡眠的减少伴随着胆碱能系统的紊乱，很多皮质下的结构如胆碱能相关的血清素相关的中上核、脑桥及延髓网状核都参与睡眠的产生和NREM之间的转换，AD患者的上述结构可能发生退化变性，造成睡眠障碍［6］。

遗传。睡眠障碍与遗传、基因之间的关系也随着分子生物学及遗传学的发展受到关注，Goel N等［7］研究表明睡眠障碍受遗传因素的影响，睡眠时程的变异有40%～47%的遗传因素，日常就寝时间有23%～47%的遗传因素。稳定的神经行为对睡眠不足的反应表明，强烈的个体差异可能涉及到遗传因素，包括生物钟基因，生物钟基因是首先被发现的能直接影响小鼠节律周期性及持续性的的基因［8］，调节生物钟节律的重要基因单胺氧化酶A的遗传变异使睡眠障碍发生几率增加［9］，AD患者神经元中TGF-β抑制生物钟基因，改变神经传导通路，导致睡眠障碍发生［10］。

中医认为，AD睡眠障碍病机总属于髓减脑消、神机失用，病位主要在心、脑，与肝、脾、肾功能失调密切相关。人之寤寐由心神控制，而营卫阴阳调和，则心神寤寐正常。脑为髓之海、元神之府、神机之用，人到老年，脏腑功能减退，年高气衰、肝肾阴虚；或髓海空虚、神机失用；或脑络瘀阻、神机失用。气血亏虚是睡眠障碍发病的内在因素，气血亏虚导致心血不足，使心失所养、心神不安，即可导致AD睡眠障碍的发生［11］。

2　AD患者睡眠障碍的主要表现

睡眠—觉醒周期紊乱。睡眠—觉醒周期紊乱是AD患者睡眠障碍的主要表现，其临床特征主要表现为觉醒持续时间和频率增加，REM睡眠减少，以及白昼睡眠时间增加，研究显示，轻度AD患者与正常老年人相比会出现睡眠效率减低［12］，AD患者睡眠片段化，可以造成正常昼夜睡眠节律的破坏，第Ⅰ期非快速动眼睡眠时限延长［13］。

睡眠呼吸紊乱。Yamadera等［14］报道，AD患者睡眠呼吸紊乱（SDB）比非痴呆老年人更常见，SDB上气道高压综合征及周期性呼吸和睡眠呼吸暂停等，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是SDB最常见的一种类型，主要特征为睡眠时上呼吸道的间断性阻塞而造成间断性缺氧，而慢性间断性缺氧又可以加重痴呆的进展。Shiota S等［15］研究显示，接受慢性间断性缺氧损害的AD模型小鼠脑组织中Aβ42含量明显高于未施加慢性间断性缺氧损害的AD小鼠，而神经细胞中Aβ42的沉积又加重神经元的变性，说明慢性间断性缺氧加重AD病情进展。Osorio等［16］研究表明，认知功能正常的老年人的AD和SDB生物标志物存在联系，对OSAS进行早期干预有助于延缓AD的发展。

日落综合征。Rindisbacher和Hopkins定义日落综合征为夜发性神志不清和意识模糊，患者可呈现意识模糊状态加剧，表现为下午日落时分出现的精神行为异常加剧，如乱语、喊叫及攻击性行为等，持续数小时甚至更长［17］。Klaffke等［18］认为，日落综合征可以理解成大脑皮质进入休眠状态时，患者仍处于亢奋状态的一种现象。出现日落综合征可能预示着AD患者认知功能加速衰退［19］。

3　AD睡眠障碍的治疗

药物治疗。①乙酰胆碱酯酶抑制剂：乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前确定的治疗阿尔茨海默病的最佳药物，这类药物能延缓智力衰退的进程并减轻精神神经症状，但不能治愈AD，所有早期AD患者用胆碱酯酶抑制剂可使机能获得改善［20］。临床常用的药物有多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏等。有研究发现，多奈哌齐能使AD的快速动眼期延长，并能改善氧合功能和呼吸紊乱指数［21］。多奈哌齐早晨服用比夜间服用更能有效地改善AD患者的睡眠［22］。加兰他敏可安全用于老年重度AD的治疗，使患者的认知功能得到改善［23］。②抗氧化剂：氧化应激在AD的发病机制中很重要，抗氧化剂能够保护大脑中富含可氧化的脂质，保护神经元免受自由基影响从而减缓AD病变的过程，因此抗氧化剂可能有治疗AD的作用。治疗AD的抗氧化剂主要有司来吉兰、维生素E、褪黑素等。褪黑素是由松果体分泌的一种胺类激素，由5-HT代谢产生，具有改善睡眠作用，褪黑色素受体激动剂阿戈美拉汀具有调节睡眠—觉醒周期的作用，因而可在晚间调节患者的睡眠结构而增进睡眠，对老年人睡眠障碍效果更好［24］。③精神振奋药：可用于治疗白天睡眠过度的患者，可提高觉醒和抑制REM睡眠，常用药物有咖啡因、甲氯芬酯、莫达非尼等。莫达非尼是当前用于治疗白天睡眠过度最广泛的药物，总有效率80%［25］。④镇静催眠药：包括苯二氮卓类和非苯二氮卓类，苯二氮卓类药物，主要包括地西泮、氟西泮、奥沙西泮等，能缩短诱导睡眠时间，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间；非苯二氮卓类药物，主要有吡唑坦、佐匹克隆等，仅有单一的催眠作用。AD合并睡眠障碍者应使用用小剂量、间断、短期用镇静催眠药，不主张初次就诊的AD睡眠障碍患者选用苯二氮卓类药物［26］。

光照治疗。每天进行充足的日光照射可以改善AD患者的昼夜节律，它是以光照的方式控制褪黑素的产生、调整人类的生物钟，使睡眠恢复正常［27］。McCurry等［28］调查了日光照射、散步及两者同时应用对AD睡眠的影响，结果发现均可改善AD的睡眠状况。

中医治疗。中医认为，AD睡眠障碍是由于老年心血不足，心失所养导致心神不宁而不寐。睡眠障碍应因人制宜、因时制宜，注重病因治疗，多种方法综合应用，可收到很好的效果。①单味中药治疗：主要有酸枣仁、珍珠母、合欢皮、夜交藤、百合、甘草、茯苓、半夏等［29］。杨玉玲等［30］研究表明，睡眠障碍患者服用酸枣仁水煎液后，睡眠时间、睡眠效率、睡眠质量均有很大的改善，不良反应明显减小。②复方制剂治疗：常用天王补心丹、酸枣仁汤、甘麦大枣汤等。姬水英等［31］研究发现，用炙甘草汤加减方效果优于阿普唑仑。③针灸治疗：针灸神门、安眠、印堂、三阴交、百会、足三里等可延长睡眠时间，有助于机体的放松和镇静［32］。孙军喜［33］取三间、百会、安眠为主穴，治疗睡眠障碍患者32例，总有效率90%。④其他疗法：对伴有不同程度睡眠障碍的AD患者采用经络氧疗进行治疗，结果睡眠时间与治疗前相比明显延长，治疗4周后睡眠时间显著延长，总有效率93.3%［34］。

4　小　结

目前有关AD睡眠障碍的发生机制尚不明确，治疗方法多为对症治疗，还没有特效的治疗方法和药物。西药只能短期控制AD睡眠障碍症状，疗效持续性差，大多数药物有副作用和耐药性，停药后睡眠障碍易反弹。中药治疗AD睡眠障碍有很大的优势，可避免服用西药产生的依赖性。中西医结合，可扬长避短、提高疗效。

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［收稿日期］2015-06-15

［通讯作者］王 秀

［基金项目］2013年安徽省高校自然科学研究计划项目（KJ2013Z160）

［中图分类号］R749.16

［文献标识码］A

［文章编号］1004-2814（2015）11-1072-03