复方缬沙坦氢氯噻嗪片对中老年原发性高血压的疗效及血管内皮调节功能的影响

复方缬沙坦氢氯噻嗪片对中老年原发性高血压的疗效及血管内皮调节功能的影响

高国太, 蒋明华, 曹军

(南京中医药大学附属泰州市中医院, 江苏 泰州, 225300)

关键词:复方缬沙坦氢氯噻嗪片; 原发性高血压; 血管内皮功能内皮素; 一氧化氮

已有大量研究[1-3]表明，高血压患者存在血管内皮功能障碍，其所导致的内皮素(ET)和一氧化氮(NO)代谢失衡可能参与了原发性高血压的病理生理过程。内皮素有3种同分异构体家族，分别为ET-1、ET-2、ET-3, 他们差别在于氨基酸的残基不同，对心血管起主要作用的是ET-1[4-5]。目前，血管内皮功能检测方法有: ① 测定研究对象肱动脉血流介导的血管扩张功能检测(FMD)对血管内皮功能进行评估评价[6]; ② 测定研究对象血浆里内皮损伤的生化标志物，如高敏C反应蛋白、内皮素-1(ET-1)等。本研究采用了测定血生化标志物高敏C反应蛋白、内皮素-1(ET-1)的方法，探讨复方缬沙坦氢氯噻嗪片对原发性高血压患者的降压疗效和对患者血管内皮调节功能的影响，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2013年10月—2014年4月泰州中医院门诊及住院的中老年原发性高血压患者共109例，男58例，女51例，平均(67.2±6.1)岁。诊断标准参照《中国高血压防治指南》2010年修订版分类标准：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，血压水平分级均在1或2级。排除合并继发性高血压、风湿性心瓣膜病、心肌病、先天性心脏病、高甘油三酯血症、严重的肝肾功能异常、肿瘤、自身免疫疾病以及近6个月内有脑卒中史、急性冠脉综合征史患者。

1.2　方法

所有研究对象入选后停服降血压药物2周，规范改善生活方式后予以缬沙坦氢氯噻嗪92.5 mg(复方制剂每片含有缬沙坦80 mg与氢氯噻嗪12.5 mg，北京赛科药业)，1次/d，晨起后空腹服用，治疗8周。治疗前后分别测量血压数值，运用放射免疫法定量测定血浆中内皮素的数值，运用酶标法测定血浆一氧化氮数值。

血压测量参照《中国高血压防治指南》2010年修订版规定，血压测量前安静休息5～10 min，用标准袖带台式血压计测量受试者坐位右上肢血压，以Krotokoff第1音为收缩压，Krotokoff第5音为舒张压，测量2次以上，每次间隔2～3 min, 取平均值。

1.3　统计学方法

使用STATA 12.0软件包，对观察对象的临床数据进行统计，计算出均数，采用均数±标准差表示，组间计量资料的比较用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

入选的观察病例有116例，其中失访病例7例，有效观察病例109例。入选病例服药前(基础状态)收缩压为(152.4±9.7) mmHg, 舒张压为(97.6±5.2) mmHg; 经过8周的降压治疗后，再统计出收缩压为(138.4±8.6) mmHg, 舒张压为(83.1±6.3) mmHg。与服药前对比，差异有统计学意义(P<0.05)。患者血浆内皮素数值服药前为(78.81±10.36) pg/mL, 8周后降至(62.52±8.64) pg/mL, 血浆一氧化氮水平服药前为(52.28±10.37) μmol/L, 8周后升至(62.21±10.56) μmol/L, 差异有统计学意义(P<0.05)。患者用药前心率为(79.5±9.6)次/min, 用药后为(77.2±8.9)次/min。

3讨论

高血压病因众多[7-8], 影响因素亦很多，迄今对其发病机制仍不完全清楚。已有的大量研究[9]表明，内皮细胞是高血压损害的重要靶器官之一，血管的收缩与舒张功能的调节主要是通过血管内皮释放出血管活性物质如内管皮素、血浆一氧化氮来调控，血管内皮细胞受损是高血压重要发病机制之一。NO和ET-1是血管内皮细胞产生的一对生物效应相拮抗的活性物质，ET-1具有很强烈的缩血管作用，能促进内皮细胞的钙超载，也会促进血管紧张素(Ang)Ⅱ的合成，导致外周阻力的升高，进而引起高血压的发生和发展[10-11]。NO是引起血管舒张最主要的活性物质，它通过激活血管平滑肌腺苷酸环化酶来提高细胞中cAMP浓度，从而达到血管舒张。当各种原因引起机体血管内皮功能障碍时，就造成血管内皮细胞产生的血管内皮素、NO分泌减少，导致血管平滑肌细胞收缩、炎症细胞发生黏附和迁移，血小板聚集，在其他因素的共同作用下加速动脉血管的重构，导致血压升高。ET大量释放和NO合成相应减少所导致的内皮细胞功能失调是高血压病及并发症发生发展的主要机制之一[5-6]。

缬沙坦是血管紧张素Ⅱ的AT1受体阻断剂，他与AT1结合后能够阻断血管紧张素Ⅱ升压及血管收缩作用从而产生降压作用，缬沙坦降压同时还具有改善血管内皮作用。主要机制为:①通过阻断AT1受体增加肾血流，降低肾的血管阻力，进一步导致ET排泄增加;②通过降压使ET合成和分泌减少，ET是至今发现的最强的缩血管物质;③促进血管的内皮细胞合成NO，降低平滑肌细胞产生氧自由基，对NO灭活减少，增加平滑肌对NO的敏感性及减少缩血管物质前列腺素类的产生，使血管内皮功能失调得以纠正。对利尿剂氢氯噻嗪而言，他可以减少机体体液容量和总可交换钠离子，有部分阻滞电压依赖性钙通道作用，同时下调AT1受体，在高血压联合治疗中，噻嗪类的利尿作用能明显降低血压。但是噻嗪类利尿剂能诱发高尿酸血症和低血钾，缬沙坦能控制利尿剂诱发的代偿机制，二者联合运用可以增强降压效果而降低各自的副作用。目前临床上降压通常联合用药方案，缬沙坦与氢氯噻嗪复方制剂符合高血压联合用药治疗的方案，并且已取得较好的降压效果。

本研究结果发现，复方缬沙坦氢氯噻嗪片可以显著降低血压，在降压的同时降低血浆ET 水平，NO水平比治疗前增高，结果提示缬沙坦氢氯噻嗪片可以改善血管收缩与舒张的平衡功能，进而改善血管内皮功能，以达到降压、保护高血压靶器官的目的。同时，复方制剂使用方便，减少了中老年人服药多易遗忘的不足，值得临床推广。

参考文献

[1]Donald E, Kohan, Noreen F. Rossi, Edward W. Inscho, et al. Regulation of Blood Pressure and Salt Homeostasis by Endothelin[J].Physiol Rev, 2011, 91: 1.

[2]Tetsuaki Hirase, Koichi Node. Endothelial dysfunction as a cellular mechanism for vascular failure[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2012(302): H499.

[3]Stephane L. Bourque, Sandra T. Davidge, Michael A. Adams. The interaction between endothelin-1 and nitric oxide in the vasculature: new perspectives[J].Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol, 2011(300): R1288.

[4]Luba Yammine, Duck-Hee Kang, Mara M. Baun, et al. Meininger, Endothelin-1 and Psychosocial Risk Factors for Cardiovascular Disease: A Systematic Review[J].Psychosom Med, 2014(76): 109.

[5]Alexandru Steriade, Andrei Seferian. The potential for macitentan, a new dual endothelin receptor antagonist, in the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].Therapeutic Advances in Respiratory Disease, 2014(8): 84.

[6]Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J]. Lancet, 1992(340): 1111.

[7]Nora Franceschini, Thu H. Le. Genetics of hypertension: discoveries from the bench to human populations[J].Am J Physiol Renal Physiol, 2014(306): F1.

[8]Georg B. Ehret, Mark J. Caulfield. Genes for blood pressure: an opportunity to understand hypertension Eur[J]. Heart J, 2013(34): 951.

[9]James T. Willerson, Dean J. Kereiakes. Endothelial Dysfunction[J]. Circulation, 2003(108): 2060.

[10]Rinrada Kietadisorn, Rio P. Juni, An L. Moens. Tackling endothelial dysfunction by modulating NOS uncoupling: new insights into its pathogenesis and therapeutic possibilities[J].Am J Physiol Endocrinol Metab, Mar, 2012(302): E481.

[11]Donald E. Kohan, Noreen F. Rossi, Edward W. Inscho, et al. Regulation of Blood Pressure and Salt Homeostasis by Endothelin[J].Physiol Rev, 2011(91): 1.

临床药学

收稿日期:2015-05-19

中图分类号:R 544.1

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)21-132-02DOI: 10.7619/jcmp.201521046