MTHFR C677T基因与妇幼疾病相关性研究新进展

王艳春　雒雪

综述

MTHFR C677T基因与妇幼疾病相关性研究新进展

王艳春雒雪

作者单位:716000延安市，陕西省延安市延安大学附属医院产科

亚甲基四氢叶酸还原酶 （methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T基因位于MTHFR基因的催化区域，该位点突变直接影响MTHFR的活性和耐热性，表现为酶活性降低。MTHFR C677T包含CC型（即野生型）、CT型（杂合型）、TT型（纯合突变型）。其中CC型最多见，TT型对酶的影响最大，可导致多种疾病的发生。近几年MTHFR C677T基因与多种疾病的相关性研究已成为热点，本文对MTHFR C677T基因与新生儿神经管缺陷、先天性心脏病及妇女宫颈癌、多囊卵巢综合征的相关性研究进展作一综述。

亚甲基四氢叶酸还原酶；MTHFR C677T基因；妇幼疾病；干预

亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T基因位于MTHFR基因的催化区域，该位点突变直接影响MTHFR的活性和耐热性，表现为酶活性降低。MTHFR C677T包含CC型 （即野生型）、CT型 （杂合型）、TT型（纯合突变型）。其中CC型最多见，TT型对酶的影响最大，可导致多种疾病的发生。近几年MTHFR C677T基因与多种疾病的相关性研究已成为热点，本文就目前MTHFR C677T基因所引起的妇幼疾病进行简要综述，旨在提高对二者相关性的认识，对高危人群早期干预，从而减少相关疾病的发生。

1　MTHFR基因

MTHFR基因在 1994年被成功克隆，定位于染色体1p36.3，该基因具有高度保守性，基因突变不易受外界环境的影响［1］。MTHFR作用于叶酸和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代谢过程中的机制是通过还原反应把5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，同时生成大量甲基供体。MTHFR基因是甲硫氨酸-叶酸代谢过程的关键酶，其能将体内的5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-亚甲基四氢叶酸，使后者成为体内叶酸的主要活性形式。一方面，5，10-亚甲基四氢叶酸作为一碳单位载体，参与嘌呤和嘧啶合成，进而影响DNA代谢；另一方面，其使血液中Hcy发生甲基化，产生蛋氨酸，维持机体Hcy正常水平。MTHFR基因是人体内叶酸代谢过程的关键酶，也是Hcy重新甲基化的关键酶，MTHFR基因已发现存在多个突变位点。目前突变位点与疾病的相关性成为研究的热点，而在这些突变位点中研究最多的是MTHFR基因cDNA序列上第4外显子677位点核苷酸C→T突变，该突变致使编码的氨基酸由丙氨酸突变为缬氨酸，导致MTHFR的热稳定性和酶的活性下降，同时阻碍Hcy的甲基化途径，从而导致Hcy在体内的蓄积，该位点突变直接影响亚甲基四氢叶酸还原酶的活性和耐热性，使血液内Hcy浓度升高，叶酸含量降低。

2　MTHFR C677T基因引起的妇幼疾病

2.1神经管缺陷王苏梅等［2］通过对2006年8月至2008年8月在齐鲁医院治疗的89对非综合征唇裂/腭裂患者亲代和64对健康查体儿童亲代的MTHFR基因677C/T多态性进行检测。结果显示患者母亲与正常儿童母亲的T等位基因分布频率分别为65.73%和46.09%，C等位基因分布频率分别为34.27%和53.91%，其构成比差异有统计学意义 （χ2= 13.663，P＜0.01），携带T等位基因的母亲子代患非综合征唇裂/腭裂患者的风险为未携带T等位基因的母亲子代的2.243倍（95%CI:1.408～3.572）。Liu等［3］通过对576例患有神经管缺陷患儿的母亲和594例健康新生儿的母亲进行研究发现，MTHFR C677T基因可增加患儿患神经管缺陷的风险。但也有研究［4］结论相反或没有结论的，可能是因为MTHFR C677T等位基因的频率有种族、地区差异的原因所导致的。

2.2MHTFR基因多态性与自然流产自然流产是妇产科临床常见病，病因复杂。近年来，对于自然流产的遗传学研究成为学者们的研究热点。有关MTHFR基因多态性与复发性流产的关联性研究，国内外已有不少报道，但结果不尽相同。2014年，金华等［5］对山东部分地区孕妇MTHFR基因C677T/ A1298C多态性与不良妊娠相关性进行了研究，采用Taqman-MGB技术分析了MTHFR C677T及A1298C基因多态性，发现病例组和正常对照组之间C677T 3种基因型差异具有统计学意义，这与以往国内报道［6］的结果一致，表明MTHFR C677T基因突变可能是中国人群复发性流产的遗传易感性因素。而对荷兰、意大利、英国、以色列、美国、瑞士、德国、奥地利等地的分析［7］中，均未发现MTHFR C677T与复发性流产危险性之间存在统计学联系，说明复发性流产的发生与环境以及种族的差异有关。

2.3MTHFR C677T基因与先天性心脏病Li等［8］通过动物模型发现，母体因MTHFR功能缺陷而出现Hcy蓄积可以导致胎儿流产、宫内发育迟缓和心脏缺陷。周世媛等［9］研究发现MTHFR基因与法络四联症存在明显相关性，MTHFR基因可能是其遗传易感基因。但Lee等［10］的实验结果表明，MTHFR基因多态性与冠心病无相关性，特别是法络四联症。van Beynum等［11］的研究结果也得到了与Lee等基本一致的观点。然而在一项病例-对照研究中，通过传递不平衡分析发现胎儿MTHFR C677T与心脏发育缺陷之间没有关联性。导致上述完全相反结果的因素包括遗传复杂性、遗传异质性、基因不完全外显、样本差异、环境、饮食、种族差异等。

2.4子痫前期Wu等［12］研究认为MTHFR C677T基因与子痫前期有关系，而Salimi等［13］认为MTHFR C677T基因与早发型子痫前期有关系，但与晚发型无关。但该研究只说明MTHFR C667T基因多态性与子痫前期在欧洲人群中不存在关联关系，而并未对亚洲人群及非洲人群MTHFR C667T基因多态性与子痫的关联关系进行分析。王增芳等［14］通过对26个不同的病例-对照研究进行合并分析，发现在亚洲人群中MTHFR C667T基因多态性与子痫前期存在明显关联，但在欧洲人群及非洲分群中二者无明显关联关系，同时也说明MTHFR C667T基因多态性与子痫前期的关联关系存在明显的人种差异。

2.5宫颈癌Shekari等［15］通过对北印度200例患有宫颈癌的妇女和健康者进行研究发现，C677T基因的CT型和TT型同时存在时能够降低宫颈癌的发病风险。Zhu等［16］综合了13项 （共计1936例患者）MTHFR基因多态性与宫颈癌关系的相关性研究，对亚洲人和白种人MTHFR C677T基因TT型和CC基因型罹患宫颈癌的风险进行了Meta分析，结果表明，MTHFR基因多态性可增加亚洲人罹患宫颈癌的风险，而对白种人却有保护作用。另外，Botezatu等［17］研究发现MTHFR基因多态性可增强罗马尼亚妇女罹患宫颈癌的易感性。而Zoodsma等［18］则报道C677T基因TT型是宫颈癌的保护因素。而杨帆等［19］对厦门地区妇女进行调查研究，未发现两者之间的相关性。可见，由于地理环境和生活条件的不同，相同的基因突变在不同的人群中所发挥的作用不同。

2.6多囊卵巢综合征 （polycystic ovarian syndrome，PCOS）戚其玮等［20］研究结果发现，山东地区汉族PCOS的MTHFR基因与四川汉族和福建汉族PCOS患者存在显著差异，CT、TT基因型可增加PCOS的发生风险，其中TT基因型还将增加PCOS患者发生胰岛素抵抗的风险。Fu等［21］对欧洲和亚洲PCOS患者的研究显示，MTHFR C677T基因的变异仅在欧洲PCOS患者中有统计学意义，在亚洲PCOS患者中则无统计学意义。Lee等［22］则认为，MTHFR基因的C677T变异在亚洲和欧洲PCOS患者中均无相关性。因此，MTHFR基因的多态性在不同人群、人种中变异很大，所以，研究的结论应建立在本地区正常对照人群的基础上，而不应一概而论。

2.7其他妇幼疾病近几年大量的文献表明MTHFR C677T基因突变还可引起唐氏综合征、早产、妊娠期糖尿病等。

综上所述，MTHFR C677T基因在机体代谢过程中起着非常重要的作用，其突变可导致多种妇幼疾病的发生，因此早期检测此基因，并给予叶酸干预可对妇女及新生儿疾病起到预防和治疗的作用。

1Goyette P，Sumner JS，Milos R，et al.Human methylenetetrahydrofolate reductase:isolation of cDNA，mapping and mutation identification.Nat Genet，1994，7:551.

2王苏梅，王建华，于建春，等.亲代MTHFR基因677C/T多态性与子代非综合征性唇腭裂的相关性.中华医学遗传学杂志，2012，29:464-467.

3Liu J，Zhang Y，Jin L，et al.Variants in maternal COMT and MTHFR genes and risk of neural tube defects in offspring.Metab Brain Dis，2015，30:507-513.

4Erdogan MO，Yildiz SH，Solak M，et al.C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene does not affect folic acid，vitamin B12，and homocysteine serum levels in Turkish children with neural tube defects.Genet Mol Res，2010，9:1197-1203.

5金华，蔡艳，赵燕.MTHFR基因多态性与不良妊娠的相关性研究.中国妇幼保健杂志，2014，29:2929-2932.

6钟慧军，刘军红，朱永生，等.MTHFR C677T基因多态性与复发性自然流产的相关性研究.宁夏医学杂志，2010，32:675-676.

7Ren A，Wang J.Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of unexplained pregnancy loss:A meta-analysis. Fertil Steril，2006，86:1716-1722.

8Li DQ，Pickell L，Liu Y，et al.Maternal methylenetetrahydrofolate reductase deciency and low dietary folate lead to adverse reproductive outcomes and congenital heart defects in mice.Amer J Clin Nutr，2005，82:188-195.

9周世媛，周继苹，王莉娜，等.MTHFR基因多态性与法洛四联症的相关性研究.山东医药，2012，52:1-3.

10Lee CN，Su YN，Cheng WF，et al.Association of the C677T methylenetetrahydrofolate reductase mutation with congenital heart diseases.Acta Obstet Gynecol Scand，2005，84:1134-1140.

11van Beynum IM，Kapusta L，den Heijer M，et al.Maternal MTHFR 677C＞T is a risk factor for congenital heart defects:effect modification by periconceptional folate supplementation.Eur Heart J，2006，27:981-987.

12Wu X，Yang K，Tang X.Folate metabolism gene polymorphisms MTHFR C677T and A1298C and risk for preeclampsia:a meta-analysis.J Assist Reprod Genet，2015，32:797-805.

13Salimi S，Saravani M，Yaghmaei M，et al.The early-onset preeclampsia is associated with MTHFR and FVL polymorphisms. Arch Gynecol Obstet，2015，291:1303-1312.

14王增芳，王增艳，王萍萍，等.MTHFR C667T多态性与先兆子痫易感性的荟萃分析.医学综述，2010，16:2059-2062.

15Shekari M，Sobti RC，Kordi Tamandani DM，et al.Impact of methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）condon（677）and methionine synthase（MS）condon（2756）on risk of cervical carcinogenesis in North Indian population.Arch Gynecol Obstet，2008，278: 517-524.

16Zhu J，Wu L，Kohlmeier M，et al.Association between MTHFR C677T，MTHFR A1298C and MS A2756G polymorphisms and risk of cervical intraepithelial neoplasia II/III and cervical cancer:a metaanalysis.Mol Med Rep，2013，8:919-927.

17Botezatu A，Socolov D，Iancu IV，et al.Methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）polymorphisms and promoter methylation in cervical oncogenic lesions and cancer.J Cell Mol Med，2013，17:543-549. 18Zoodsma M，Nolte IM，Schipper M，et al.Methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）and susceptibility for（pre）neoplastic cervical disease.Hum Genet，2005，116:247-254.

19杨帆，周裕林，江雨，等.MTHFR基因多态性与宫颈癌发病的相关性研究.中华妇幼保健，2013，26:4087-4089.

20戚其玮，张红岩，于美英，等.MTHFR基因多态性与多囊卵巢综合征的相关性研究.中华医学遗传学杂志，2015，32:400-404.

21Fu LY，Dai LM，Li XG，et al.Association of methylenetrahudrofolate reductase gene C677T polymorphism with polycystic ovary syndrome risk:a systematic review and meta-analysis update.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，172:56-61.

22Lee YH，Song GG.Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G and MTHFR 677C/T polymorphisms and susceptibility to polycystic ovary syndrome:a meta-analysis.Eur J Obstet Gyneeol Reprod Biol，2014，175:8-14.

（本文编辑:李霦）

继教园地

10.3969/j.issn.1674-7151.2015.04.014

（2015-11-15）