肝移植术后乙型肝炎复发的预防及治疗新进展

章拔翠，陈虹（北京武警总医院器官移植研究所，北京 100039）

我国是乙型病毒性肝炎的高发国家，由于肝移植技术的开展及术后有效预防措施，使得越来越多的乙肝相关性肝病患者重获新生。在开展肝移植早期，由于缺乏有效的预防措施，术后乙肝复发率高达80%以上。乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合核苷（酸）类似物治疗，可使肝移植术后乙肝复发率降低至10%以下［1］。既往一种核苷（酸）类似物联合HBIG治疗是肝移植术后预防乙肝复发公认最好的方案，但是长期使用HBIG不方便，以致患者依从性变差，且价格昂贵，加重移植术后患者经济负担。近年来随着核苷（酸）类药物不断更新，预防乙肝复发也有了新的选择。在缺乏HBIG地区，有学者研究单用核苷（酸）类似物不联合HBIG预防乙肝复发也能取得令人满意的疗效，特别是高耐药基因屏障药物的出现后，肝移植术后乙肝复发率更低。目前预防乙肝复发仍没有标准的方案及模式，因此，寻找合理、高效、方便和经济的最佳预防方案仍是肝移植领域研究的热点。本文就不同方案在预防乙肝复发疗效的研究进展做一综述。

肝移植术后采取有效预防方案是降低术后乙肝复发的关键，目前预防乙肝复发的策略为：术前口服抗病毒药物，尽量降低病毒载量；术中无肝期给予大剂量HBIG中和循环中的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）并封闭肝细胞表面的HBsAg受体，避免肝细胞受侵袭；术后采取1～2种抗病毒药物长期治疗。

1 术前抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗

术前乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性、HBV DNA高水平和HBV酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）变异是肝移植术后乙肝复发较为肯定的危险因素。其中，HBV DNA＞105拷贝/ml是乙肝复发的独立危险因素［2］。因此，移植前给予核苷（酸）类似物抗HBV治疗可显著减少肝移植术后乙肝复发。我国乙肝治疗指南建议，对所有HBV相关疾病患者，在肝移植前最好口服抗病毒药物1～3个月。临床上用于抗HBV的药物主要为拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦及最新一代药物替诺福韦等核苷（酸）类似物，以及干扰素、胸腺肽α1等小肽类药物。由于干扰素副作用大，失代偿期肝硬化患者难以耐受，并有诱发肝功能衰竭的可能，因此，术前患者一般不会采用。对于抗HBV药物的选择，建议尽量选择起效快、强效、高耐药基因屏障的核苷（酸）类似物治疗，尽可能降低血清HBV DNA水平。

2 术中预防

在肝移植术中的无肝期，加用HBIG可以取得更好的效果，临床上多采用大剂量HBIG，作用原理为：HBIG在新肝血流开放前或开放早期，如果浓度达到有效浓度（＞500 U/L），可中和循环血液及肝外组织释放的HBsAg，并封闭肝细胞表面的HBsAg受体，避免肝细胞受侵袭。所以在肝移植手术后，HBIG越早达到有效浓度，术后预防效果越好［3］。

3 术后预防方案及疗效

HBIG 是利用自然感染HBV或注射乙肝疫苗后产生的针对HBV 的特异性被动免疫制剂，是一种含有高效价乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）（≥500 U/ml）的多克隆球蛋白，能与病毒颗粒外壳上的HBsAg特异性结合发生抗原抗体反应（即中和反应），使其失去对细胞的侵袭能力，从而阻止病毒侵入。1978年HBIG开始应用于预防乙肝复发，复发率控制在15%～50%。大剂量应用HBIG，维持抗-HBs在500 U/L，复发率可控制在10%～20%。自HBIG 问世以来，通过长期HBIG被动免疫阻止了HBV 的再激活，从而显著降低了肝移植术后HBV 复发的风险并改善了患者预后［4］。HBIG长期使用可引起基因变异，从而导致预防失败。由于单独使用HBIG并不能完全有效预防肝移植术后乙肝复发，并且价格较贵，目前HBIG已很少单用于预防乙肝复发。

近10余年来，一种核苷（酸）类似物联合HBIG已成为乙肝相关性肝病肝移植术后预防乙肝复发公认的方案［5］。有研究显示，HBIG联合拉米夫定与单用HBIG或单用拉米夫定相比，乙肝复发率显著降低［6］，联合用药可使乙肝复发率下降至0～11%，患者长期生存率为88%～100%。阿德福韦酯联合HBIG也能有效预防HBV再感染。有研究证实，HBIG联合阿德福韦酯有或无拉米夫定似乎比HBIG联合拉米夫定更有效，乙肝复发率分别为2%和6%［7］。高耐药基因屏障核苷（酸）类似物如恩替卡韦和替诺福韦，由于抗病毒作用强、低或无病毒耐药风险，被认为是治疗慢性乙型肝炎一线口服药物［4］，2013 年 Ueda等［8］报道了 26例名使用恩替卡韦联合HBIG预防乙肝复发的患者，平均随访25.1个月，无一例患者出现乙肝复发。Cholongitas等［9］一项大样本研究中显示，1 910例拉米夫定联合HBIG预防肝移植术后乙肝复发的患者中，136例患者术后乙肝复发，复发率为7.1%，而304例高耐药基因屏障药物如恩替卡韦、替诺福韦联合HBIG患者中，4例乙肝复发，复发率为1.3%，高耐药基因屏障药物联合HBIG预防乙肝复发的效果明显优于拉米夫定联合HBIG（P＝0.000 5）。在我国多中心研究中，恩替卡韦联合小剂量HBIG预防方案在术后1、3、5年乙肝复发率分别为0.5%、1.5%和1.5%；拉米夫定联合小剂量HBIG方案1、3、5年复发率分别为1.7%、3.5%和4.7%，恩替卡韦联合小剂量HBIG的术后乙肝复发率比拉米夫定联合小剂量HBIG显著降低（P＝0.023）［10］。因此，目前大多数移植中心已转换为恩替卡韦联合小剂量HBIG预防肝移植术后乙肝复发［11］。有限的资料显示，替比夫定联合HBIG也能有效预防肝移植术后乙肝复发［12］。但迄今为止，关于高耐药基因屏障药物对肝移植术后乙肝复发的影响的研究还不充分。

1998年拉米夫定开始用于预防肝移植术后乙肝复发。多中心研究显示肝移植术后单用拉米夫定，术后1年和3年乙肝复发率分别为32%和41%［13］。长期使用拉米夫定，可出现YMDD变异而发生耐药，导致乙肝复发。然而，一项关于单用HBIG、单用拉米夫定及拉米夫定联合HBIG预防肝移植术后乙肝复发率的Meta分析显示，三种预防方案效果无明显差别［14］。阿德福韦酯作为新一代核苷酸类似物，比拉米夫定耐药率低［4］。在一篇综述中，有研究者观察到阿德福韦酯单药预防（有或无拉米夫定）可能优于拉米夫定［7］，尽管这些数据资料来源于相对较少患者数量以及较短的随访时间。阿德福韦酯在批准使用的10 mg剂量下抗病毒作用较弱，也有耐药风险和肾毒性等副作用，因此，阿德福韦酯单药预防并不是目前治疗首选药物。大量的临床研究表明，替比夫定抗乙肝病毒的效果优于拉米夫定，而且替比夫定的耐药性也比拉米夫定低，所以替比夫定对乙肝病毒的抑制以及预防作用都优于拉米夫定［15-17］。由于替比夫定费用较贵，而且易导致肌酸激酶（CK）升高，引起肌病、肌痛、周围神经病等不良反应，目前临床上使用较少。

恩替卡韦是一种起效快、强效抗病毒药物，有高耐药基因屏障之称，需要多个变异位点出现才会出现耐药，对从未使用过核苷类似物的患者使用恩替卡韦治疗96周，耐药率仍然很低（＜1.2%）。最新资料显示，肝移植术后单用恩替卡韦，不用HBIG也能有效预防乙肝复发［18］。香港玛丽医院报道了分别单用拉米夫定、恩替卡韦、拉米夫定+阿德福韦酯预防乙肝复发治疗，术后3年病毒复发率分别为17%，0%和7%［19］。自从替诺福韦酯治疗随访6年未发现耐药［20］，替诺福韦酯已成为预防肝移植术后乙肝复发很有前途的药物，但是替诺福韦酯联合恩曲他滨（FTC）可能更有效和更安全［21］。有研究报道，替诺福韦或恩替卡韦核苷酸类似物联合预防，停止使用HBIG，在慢性乙型肝炎患者肝移植术后是安全有效的［22］。

随着核苷（酸）类似物新药不断研发和上市，强效、高耐药基因屏障及不良反应少等优点使其应用扩展到肝移植患者。有学者认为，可以尝试采用高耐药基因屏障核苷（酸）类似物单药或联合应用，发展无HBIG的预防乙肝复发的方案。但是HBIG最佳撤离时间以及这种方法能否有很好的预后还没得到充分研究。

乙型肝炎疫苗是通过诱导机体主动免疫反应，产生抗-HBs，接种成功后可以停用HBIG和核苷（酸）类似物，与价格昂贵的HBIG相比更经济、更安全，成为预防乙肝复发的理想的、很有前途的预防手段。然而，乙肝疫苗在肝移植术后患者中应用，其应答率存在很大差异，为7.7%～80.0%［23］，并且乙型肝炎疫苗的预防效果存在争议。乙型肝炎疫苗是新兴的替代HBIG的手段，但目前国内外关于乙型肝炎疫苗的研究尚不深入，仍需要扩大样本例数进一步观察，并发展新型疫苗以提高接种成功率和预防效果。

超免疫血浆（HIP）是可供选择的HBIG替代品之一，是一种具有高抗-HBs滴度的新鲜冰冻血浆，HIP制作简单、保存方便，并且大大降低了预防费用。Varghese等［24］一项研究显示，在肝移植术后6个月内使用核苷类似物联合HIP治疗，与联合HBIG相比，其效益和成本收益比更高。但目前临床上HIP应用较少，而且HIP长期疗效及安全性还有待研究。

对于非移植患者，干扰素是治疗慢性HBV感染的可选药物之一，不仅能抑制病毒复制，而且具有调节免疫力的作用。但由于干扰素禁忌证和不良反应较多，并且患者耐受性差；另外，干扰素可能诱发或加强排斥反应，因此限制了干扰素在肝移植术后乙肝复发患者的应用。

胸腺肽α1是一种重要的免疫递质，具有提高细胞免疫、增加机体防御功能的作用，与核苷（酸）类似物具有协同作用，可以提高疗效。也有研究报道，胸腺肽α1与乙肝疫苗同时应用，能提高乙肝疫苗的应答率。对于注射乙肝疫苗不能产生抗-HBs的人群，如果给予乙肝疫苗联合胸腺肽α1的方法，可使35.8%不能产生抗体的人产生抗体［25］。与干扰素相比，胸腺肽α1不良反应极少，因此，使用胸腺肽α1联合乙肝疫苗提高乙肝疫苗的应答率不失为预防肝移植术后乙肝复发的一种有效方法。

4 小 结

肝移植术后采用一种核苷（酸）类似物联合HBIG有效降低了肝移植术后乙肝复发率，延长了患者的生存时间。特别是随着HBIG和新型口服抗HBV 药物的上市及抗病毒药物的不断发展，显著改善了HBV 相关肝移植患者的预后。但在预防方面仍然存在费用高、病毒变异等问题［26］。合理、高效、方便和经济的预防方法有待进一步研究和探索。