体外冲击波治疗股骨头坏死的临床研究进展

张庆熙，孙伟，高福强，王云亭

(1.北京大学中日友好临床医学研究所，北京 100029；2.北京中日友好医院骨关节外科，骨坏死与关节保留重建中心，北京 100029)

综 述

体外冲击波治疗股骨头坏死的临床研究进展

张庆熙1，孙伟2*，高福强2，王云亭2

(1.北京大学中日友好临床医学研究所，北京 100029；2.北京中日友好医院骨关节外科，骨坏死与关节保留重建中心，北京 100029)

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)又称为股骨头缺血性坏死，是指由于各种原因(机械、生物等)使骨循环中断，骨的活性成分死亡及随后修复的一系列复杂病理过程。股骨头坏死自然病程的最终结果是髋关节的退行性变和股骨头塌陷，有报道称平均股骨头坏死23个月后的股骨头塌陷率高达100%，之后只能行全髋关节置换手术[1]。同时有报道指出，股骨头坏死在青年人群中的发病率在逐年攀升[2]。由于人工关节置换术后假体使用寿命有限，如果早期进行人工关节置换，常需行多次翻修手术，给患者及家属身心与经济上都带来沉重的负担和痛苦，因此早期诊断及有效治疗是治疗早期股骨头坏死的关键。据报道，美国每年会确诊10 000～20 000 例股骨头坏死患者，每年超过500 000 例全髋关节置换术中5%到18%是由于股骨头坏死导致的[2-3]。该病在国内的患病率尚不清楚，国内人口是美国的3～4倍，且滥用激素及酗酒严重，因此骨坏死发病率及人数会远远大于美国，估计在500～750万。股骨头坏死的发病机制尚未完全阐明，创伤、应用皮质类固醇激素、酒精、吸烟以及股骨头内外压力的变化等都与股骨头坏死的发生有密切关系[4]。

针对早期股骨头坏死有很多保髋治疗的方法，但疗效多不确切，许多患者最终进展到晚期不得不进行人工关节置换。早期诊断和治疗对防止股骨头坏死进一步恶化并塌陷有重要临床意义，人们也一直在追求有效、安全、无创的治疗方法。

体外冲击波治疗术(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)最早在1980年应用于治疗肾结石，基本原理是利用高速声波达到碎石目的。1986年，Valchanov等第一次将ESWT应用于治疗假关节，其想法是破坏假关节交界处坚硬的骨质同时保留骨皮质，目的是保留骨皮质中的成骨组织和血管[5]。1995年ESWT开始用于治疗股骨头坏死，作为一种非侵入性、操作简单、治疗周期短、并发症少、安全的治疗方法，近些年来越来越被人们重视。以下就ESWT在治疗股骨头坏死方面的应用做一综述。

1 体外冲击波的物理性质及其机制

冲击波(shock wave，SW)是一种从正极到负极的高压强、短周期的特殊机械波，频率在几周～几兆周，并且其传播速度与压力成正比。SW兼具声、光、力学等特性，在均匀介质中的传播符合声学原理，在不同密度物质中的声阻抗和传导速度不同，会在界面产生应力作用。仪器负极的水分子在拉力作用下发生变构，产生大量气体并形成气泡，同时气泡内压力迅速增高，随后气泡内气体迅速增温并发生爆裂，产生球形SW和喷射气流。SW具有光的传播特性，在不同介质之间会产生吸收、折射和反射现象，故而可以通过特定的半椭圆球反射体将冲击波机械聚焦，经水囊内液体传递，作用于病患局部[6-7]。

2 体外冲击波治疗股骨头坏死的机制

目前应用于临床治疗的SW主要有液电式、电磁式和压电式三种，其中技术最成熟、应用最广、研究时间较长的是液电式治疗仪[7]。应用SW治疗的基本原理是将治疗仪正负电极之间产生的能量通过机械波的形式汇聚于靶组织，ESWT的疗效主要取决于SW的压力，高能量SW会导致细胞结构不可逆的改变，低能量SW可诱导细胞膜的变形和细胞器与细胞质功能的改变，最终影响到细胞核的转录与表达[7]，随后细胞核产生的蛋白、生长因子及一氧化碳等都能激发一系列生物学过程[8，9]。ESWT治疗股骨头坏死的具体机制尚未完全阐明，现阶段多数学者认为组织的再生与血管的再生是紧密相连的。目前对ESWT治疗股骨头坏死的机制探讨如下：a)ESW是有着极高压力和速率的机械波，能够在液体和软组织中传播，当冲击波进入人体后主要作用于电阻抗改变的位点，如骨-软组织交界面，在骨与软组织之间的多重交界面冲击波能量得到反射与吸收并产生不同的机械应力效应，表现为对细胞产生不同的拉应力和压应力[8，10]，拉应力可以引起组织间的松解促进微循环，压应力可使细胞发生弹性变形，冲击波治疗正是通过这种能量的吸收引发骨生成和血管生成效应[10-12]。b)ESWT能够诱导松质骨和皮质骨的生物合成效应，同时增强骨的力学性能，它能够引起一过性的骨髓损伤，但有利于疏通闭塞微细血管，松解关节软组织的黏连，这可能与合成效应有关[10，13]。c)ESWT能够诱导骨钙蛋白的产生和生长因子如转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、内皮型一氧化碳合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)等的释放，TGF-β1刺激骨髓基质细胞向骨母细胞及骨皮质细胞的分化；VEGF可作用于血管内皮细胞，刺激血管内皮细胞增殖，从而促进血管新生和改善血液供应[8-9，14-15]。因此体外冲击波能够增加血管生成以及血管生长因子的表达，这都能够有效地治疗早期股骨头坏死[16-17]。e)ESWT对人体组织的作用力较强，可直接抑制神经末梢细胞，从而缓解疼痛；可改变伤害感受器对疼痛的接受频率及感受器周围化学介质的组成，抑制疼痛信息的传导[12]。

综上所述，ESWT是通过液电能量转换与传递的原理，造成不同密度组织之间产生能量梯度差及扭拉力，达到裂解硬化骨和促进骨与血管再生，使坏死灶得以消除。

3 体外冲击波对股骨头坏死治疗的临床观察

近20年来，临床上一直没有建立体外冲击波治疗股骨头坏死的适应证，对于其疗效也没有统一标准，多数学者认为体外冲击波对早期股骨头坏死的疗效较好。Ludwig等[18]报道了对22名股骨头坏死患者进行体外冲击波治疗的效果，根据国际骨循环研究会(the Association Research Circulation Osseuse，ARCO)分期，患者的股骨头坏死为I期至Ⅲ期。所有病例分别在治疗前、治疗后2周、6周、3个月、6个月和一年行MRI检查、髋关节Harris评分(100分)和视觉模拟评分(VAS评分，10分)。其中14名患者取得了明显的治疗效果(有效组)，8名患者考虑对ESWT治疗有抵抗(无效组)。术后6个月的结果显示8名对ESWT有抵抗的患者的VAS评分平均值从8.7分改善为8.4分，而14名治疗有效患者的VAS评分平均值从8.4分改善为2.0分(P<0.001)。在髋关节Harris评分中也可观察到同样的趋势，8名患者的髋关节Harris评分平均值仅从33.3分增加为34.7分，另外14名患者的髋关节Harris评分平均值从48.3分增加至88.9分。通过MRI检查发现在有效组中有4名患者完全康复，6名患者股骨头供血不良的面积明显减小，4名患者和治疗前相比无明显差异；无效组中6名患者和治疗前相比无明显差异，1名患者供血不良面积增大，1名患者排除。此外，检查发现两组患者的年龄分布无太大差异(P>0.05)。本报道证明ESWT可改善早期股骨头坏死患者的症状，延缓病情的发展。Kusz等[19]在2012年的一篇前瞻性报道中也证实了ESWT对ARCOI至Ⅲ期的患者有明确疗效，经治疗后患者髋部疼痛症状减轻，Harris评分提升。虽然两篇报道均证实了ESWT对股骨头坏死的疗效，但两者采用的体外冲击波强度、数量及时间都有较大区别。在Ludwig[18]的研究中患者接受频率为0.5 Hz，能量密度为25.5 mJ/mm2的体外冲击波治疗，以股骨头坏死区域及相邻骨质为冲击点共冲击4 000次。而在Kusz等[19]的研究中每位患者通过X线确定4个冲击点，每个冲击点接受1 500次频率为4 Hz，能量密度为0.4 mJ/mm2的冲击波治疗。现阶段尚无对体外冲击波治疗股骨头坏死用法用量的明确规定，但给我们以后的研究提出了要求，指明了方向。

在明确ESWT对股骨头坏死有效后，有学者将ESWT与其他股骨头坏死的治疗方法进行了对比研究。Wang等[20]报道了48 例股骨头坏死患者(57 髋)的治疗情况，这些患者被随机分为两组，第一组包括23 例患者(29 髋)，采用ESWT治疗；第二组包括25 例患者(28髋)，采用髓心减压合并带血管腓骨移植术治疗。术后6个月、12个月、24个月的随访中，ESWT组疼痛评分的平均值与髋关节Harris评分平均值均优于手术组(P<0.001)，ESWT组在每次随访中股骨头坏死灶面积的平均值较手术组都有明显的减小(P<0.001，0.003和0.040)。Wang等[20]认为与髓心减压合并带血管腓骨移植术相比，ESWT治疗早期股骨头坏死患者的效果更好。随后对这48 例患者进行了为期8至9年不等的随访观察，并于2012年报道了其随访结果[21]。报道显示ESWT组患者在治疗后第1年、第2年和第8或第9年进行全髋关节置换术的比例分别为3%、10%和24%，手术组分别为21%、32%和64%；在不同时期，ESWT组患者髋关节疼痛评分与Harris评分都优于手术组患者，并且股骨头坏死面积有减小趋势[22-24]。国内学者也进行了相关研究，邢更彦等[22]报道了120 例股骨头坏死患者(180髋)的治疗情况。这些患者男性80 例，女性60 例，平均年龄35 岁，均为ARCO分期ⅢA期之前，分为空白对照组(22 髋)，单纯ESWT组(45 髋)，单纯干细胞移植组(34 髋)，ESWT+干细胞移植组(79 髋)。术后随访3年，统计患者的髋关节Harris评分和股骨头塌陷率。结果显示，ESWT联合自体骨髓干细胞移植治疗股骨头坏死组在Harris评分中明显优于单纯ESWT组(P<0.05)和单纯骨髓干细胞移植术组(P<0.05)，联合疗法组在3年时股骨头塌陷率明显低于单纯治疗组。结论为ESWT联合自体骨髓干细胞移植在治疗股骨头坏死上具有疗效显著，创伤小，患者易于接受等优点。

在Wang等[23]2008年的一篇研究中报道了对4 例股骨头坏死患者采用鸡尾酒疗法，即联合应用EWST、高压氧疗和口服阿伦磷酸钠治疗后4年的随访情况。随访结果显示，这4 例患者的视觉模拟疼痛评分和髋关节Harris评分均得到明显改善(P<0.001)，MRI检查显示4 例患者股骨头骨髓水肿和坏死灶面积有减小的趋势，但分期没有改变。Wang认为鸡尾酒疗法可以减缓股骨头坏死的进展。随后Wang等[24]的另一篇研究中，48 例股骨头坏死患者被随机分为两组：A组包括25 例患者，采用ESWT治疗；B组包括23 例患者，采用ESWT治疗，并且术后口服阿伦磷酸钠70 mg/周，持续一年。对比结果显示两组在疼痛评分和髋关节功能上无明显差异，术后两组患者股骨头坏死灶范围和骨髓水肿都有改善，认为ESWT治疗股骨头坏死的效果与是否合并阿伦磷酸钠治疗无相关性。

Wang等[25]还进行了以下研究：对39 例均为ARCO分期I期至Ⅲ期的股骨头坏死患者采用ESWT进行治疗，其中实验组15 例患者合并系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)，对照组24 例患者，对术后所有患者的VAS疼痛评分、髋关节Harris评分和MRI检查进行随访。实验组有12%的患者最终行人工全髋关节置换术，对照组为14%(P=0.802)；术后两组之间视觉模拟疼痛评分和髋关节Harris评分无明显差异。进而得出结论，对于有无合并SLE的股骨头坏死患者，ESWT治疗的生物学疗效是相同的。

4 ESWT应用现状及展望

ESWT作为一种具有非侵入性、组织损伤小、并发症少及操作简便等特点的治疗方法，在过去20年间对跟腱炎、肩关节钙化性肌腱炎、骨折延迟愈合及不愈合等的治疗都已取得了肯定的疗效，近期ESWT的临床应用已扩大至髌骨软化及早期骨关节炎，并在多个国家及地区得到广泛认可[26，27-33]。回顾现已报道的ESW治疗早期股骨头坏死疗效的临床观察中，可得出结论：这种物理疗法对于多种原因造成的股骨头坏死其疗效都是肯定的，并且相较于其他保头治疗方法(髓心减压合并带血管腓骨移植术、单纯骨髓干细胞移植术)具有疗效显著、并发症少、住医院周期短等优点。而随着MRI和CT技术的迅速发展，股骨头坏死的早期诊断和有效评估有了可靠依据，这无疑将促进体外冲击波技术在治疗股骨头坏死中得到不断地发展及拓展治疗股骨头坏死的思路[34]，现在越来越多的临床医生已经接受并越来越广泛地应用体外冲击波治疗股骨头坏死。但是在应用ESWT特别是高能SW治疗股骨头坏死时，需要准确定位才能取得最好的疗效，并且可以避免损伤周围组织，因此借助一些影像学方法来定位非常必要。现阶段常用的定位方法有三种：a)体表解剖标志结合疼痛点定位；b)X射线定位；c)B超定位。在实际研究中发现，由于定位方法的不同，其治疗结果相差很大[35]。如何科学定位，还需进行进一步的研究探讨。

综上所述，目前对于ESW治疗股骨头坏死疾病的临床报道还相对较少，其治疗股骨头坏死的适应证及禁忌证都没有统一的标准，并且其原理也尚未阐明。上述6篇报道中虽然都得出了治疗有效的结论，但均有不同的局限性，如：样本量少，患者股骨头坏死程度不同，应用于治疗的设备不同，冲击波的频率、聚焦范围、聚焦点能量以及冲击次数等都没有规范化的标准，缺少严格的随机对照实验(RCT)，随访时间短等。同时研究得出的有利结果多体现在疼痛评分及活动能力的改善，对于预防骨头塌陷的能力报道较少，并且缺少长期随访结果。ESWT尚有许多问题需要进一步研究。我们相信随着相关治疗和研究的不断深入，体外冲击波治疗股骨头坏死的技术和疗效将会不断提高，必将成为治疗股骨头坏死不可或缺的重要手段。

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国家自然科学基金面上项目(81372013)；中日友好医院院级课题(2013-MS-27)；中日友好医院青年科技英才计划(2004-QNYC-A-06)；*本文通讯作者：孙伟

1008-5572(2015)08-0714-04

R681.8

B

2014-12-10

张庆熙(1989- )，男，研究生在读，北京大学中日友好临床医学研究所，100029。