防治肝移植术后病毒性肝炎复发的现状与展望

沈中阳，宋红丽，王饶饶（天津市第一中心医院器官移植中心，天津市器官移植重点实验室，天津 300192）

肝移植术后病毒性肝炎的复发可导致移植物失功，影响受者长期存活率［1］。因此，预防复发及复发后进行有效的抗病毒治疗至关重要。近年来乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎的治疗有了显著改善，现就肝移植术后抗病毒治疗进展及前景评述如下。

1 乙型病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的公共健康问题，每年约78万人死于急性或慢性HBV感染。肝移植是治疗乙肝相关性终末期肝病唯一有效的治疗措施［2］。

1.1 预防肝移植术后HBV再感染和乙肝复发：肝移植术后HBV再感染多发生于移植后3年内［3］。肝移植术后无任何预防性抗病毒措施下，乙肝复发率高达 80% ～ 100%，术后 2 年内病死率达 50%［2，4-5］。目前，低剂量乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合长期核苷（酸）类似物预防术后HBV复发的有效率达90%［6］。

1.1.1 HBIG和（或）拉米夫定： 20世纪初使用HBIG可减少HBV复发，提高移植术后生存率［7］。随后，核苷（酸）类似物，如拉米夫定被用来预防乙肝复发。HBIG联合拉米夫定可显著降低复发率，使其低于10%［8］。许多肝移植中心仍然选择HBIG联合LAM预防术后乙肝复发。然而，HBIG费用昂贵，且注射后会出现头痛、胸痛、面部潮红等不良反应［9］。

1.1.2 其他核苷（酸）类似物：近年来，具有高耐药基因屏障的新型、高效的核苷（酸）类似物，如恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）等已广泛用于肝移植患者。一些被认为有较低HBV复发风险的患者可中断HBIG治疗［10］。一项研究表明，ETV、TDF单用或与HBIG联合使用，抗病毒疗效相似［11］。ETV或TDF应作为无HBIG方案的首选。

ETV为鸟嘌呤核苷类似物，可抑制乙肝病毒多聚酶，对HBeAg阳性和阴性的HBV感染患者均有效［12］。一项研究纳入HBV相关终末期肝病肝移植患者，接受ETV+HBIG治疗与接受拉米夫定+HBIG治疗进行比较，结果显示ETV组无HBV再感染发生，HBsAg 1周内转阴，且无不良反应发生；拉米夫定组约有10%的患者术后发生HBV再感染。此研究表明恩替卡韦联合低剂量HBIG优于拉米夫定联合HBIG，但ETV的长期疗效和大样本试验仍需继续进行［13］。

TDF通过抑制逆转录酶的活性，插入DNA序列而终止病毒的复制，有很好的治疗前景。

1.1.3 建立主动免疫：自1987年乙型肝炎（乙肝）疫苗用于肝移植患者以来，不断有学者研究移植后应用乙肝疫苗预防乙肝复发。接种乙肝疫苗成功与否的界定标准不同对成功率高低有直接影响，有学者提出了比较切合肝移植受者实际情况的判定标准，并采用快速接种法使接种成功率得到显著提高[14]。但还存在一些问题有待解决，如疫苗接种的时机、程序及剂量［15］。

1.1.4 过继性免疫治疗：器官移植中对HBV的免疫性是可被过继转移的，有研究显示[16]，HBsAg阳性的患者接受了HBV表面抗体（anti-HBs）阳性的供肝，受者中97%可出现HBsAg转阴，49%可产生抗体，与移植物中HBsAg特异性T细胞相关，但这些抗体逐渐下降，表明anti-HBs的产生是暂时的，因此应采用高免疫原性的HBsAg刺激过继性免疫记忆，以确保anti-HBs的长期存在。目前尚不区分这种过继转移的免疫性是移植物供体特异淋巴细胞产生的还是供受体淋巴细胞嵌合产生的[17]。

1.1.5 核苷-核苷酸类似物联合治疗：采用核苷-核苷酸类似物联合预防肝移植患者HBV复发可作为一种有效的选择方案，用于预防肝移植患者的HBV复发［18］。

1.2 治疗肝移植术后乙肝的复发：乙肝复发时血清中出现HBsAg阳性和（或）HBV DNA升高，由于移植物中存在大量HBV，如果未采取有效预防措施，患者依从性差或产生耐药性可导致移植物功能异常或出现移植物衰竭。长期抑制HBV复制的最佳治疗是使用 ETV 或 TDV［19］。

2 丙型病毒性肝炎

肝移植术后丙型病毒性肝炎（HCV）复发十分普遍，再感染一旦发生，肝脏损伤的进展较非移植患者明显增快，10%～50%的受者5年内可进展为肝硬化［20］。丙型肝炎患者移植术后总体的预后较其他适应证者差［21］。影响移植术后HCV再感染的因素众多，包括供体的年龄、移植前后受者的血清HCV RNA载量、 HCV RNA基因型、机体免疫状态、种族、性别以及免疫抑制剂的使用等。此外，供肝的缺血时间、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等其他病毒的重叠感染，也是影响HCV再感染和感染后病情严重程度的重要因素［22］。

2.1 术前抗病毒治疗：把握移植前抗病毒治疗机会，可在一定程度上预防HCV复发。干扰素联合利巴韦林治疗存在的严重不良反应使移植前患者难以耐受，往往使治疗中断；然而，由于无干扰素的直接抗病毒药物（DAAs）治疗方案出现，使移植前抗病毒治疗成为可能。尽管研究数据有限，但目前研究发现无干扰素的DAAs治疗方案用于代偿期或轻到中度失代偿期肝硬化有较高的安全性和疗效［23］。

2.2 移植术后HCV复发的抗病毒治疗：移植术后早期患者对干扰素耐受差、疗效低，因此并不推荐术后早期抗病毒治疗［24］。然而，随着新型DAAs的出现，移植术后早期抗病毒治疗有望实现。

肝穿刺活组织检查对病情进展有所预判，并作为是否开始抗HCV治疗的重要依据。肝活检也可区分HCV复发与其他引起肝酶升高的原因，如排斥、胆汁淤积或肝硬化程度。此外，我们也应根据患者移植术后早期的程序性活检结果对HCV复发者行应答指导治疗（RGT）［25］。

2.2.1 目前抗HCV治疗的常规方案：目前对于肝移植术后HCV复发的普遍治疗策略是等待移植肝有明显炎症或轻到中度纤维化时启动抗病毒治疗［1,26］。国内标准治疗方案是聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林（RBV），研究显示长效干扰素和RBV二者的联合治疗的有效性较高［27-28］，并未发现小剂量长效干扰素会增加排斥反应的风险［24］，因此，这更凸显小剂量长效干扰素的优势。

2.2.2 抗HCV治疗前景：到2011年，PFG-IFN联合RBV是国际上唯一的标准化治疗方案。随着新型DAAs药物如蛋白酶抑制剂（PI）、聚合酶或其他非结构蛋白抑制剂的出现，HCV感染进入新时代。

HCV基因型目前主要有6种（HCV1-HCV6）。PEG-IFN联合RBV仍是非基因1型患者的标准治疗方案；基因1型HCV对干扰素应答较差，因此，DAAs有望成为术后基因1型HCV再感染患者新的治疗方案［29］。基因1型的非移植HCV感染初治患者使用第一代NS3/4 PI如boceprevir（BOC）或telaprevir（TVR），持续病毒学应答（SVR）可从45%～50%增加到60%～70%［30］。一项使用PEGIFN、RBV联合BOC或TVR三联疗法治疗肝移植术后基因1型HCV复发患者的多中心临床试验表明，治疗结束时病毒应答率为50%～60%［31］。以后相继出现了NS3/4A PI simeprevir（SMV）、NS5BPI sofosbuvir（SOF）、NS5A复合体抑制剂 daclatasvir（DCV），研究表明它们效能更高，针对HCV基因型更广，具有更高基因屏障，药物相互作用更低，不良反应更小［32］。

DAAs与免疫抑制剂钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）存在药物相互作用，其可增强环孢素和他克莫司的血药浓度［33-34］。未来应进行更多研究仔细评估肝移植术后DAAs的使用情况。

3 戊型病毒性肝炎

免疫力正常的患者感染HEV通常为自限性［35］。低免疫力患者感染的戊型肝炎病毒（HEV）可发展为慢性感染。肝移植受者中，HEV感染并不常见，患病率大约为1%～2%［36］。HEV序列被分为4种主要的基因型（HEV1-HEV4），肝移植术后感染的HEV主要为基因3型。

对于接受实体器官移植的患者感染HEV，可发展为慢性肝炎和肝硬化，可能需要二次移植［37］。HEV病毒血症患者二次移植可导致慢性HEV再感染［38］。因此，慢性HEV感染的治疗目标应是清除HEV。目前HEV诊断的金标准是血清、粪便或两者均检测到HEV RNA。

到目前为止，移植后慢性HEV感染无特异性治疗方法。清除HEV主要根据体液和细胞免疫，慢性HEV感染的移植患者中CD4+T细胞数量较少，因此减少免疫抑制剂（主要为针对T细胞的免疫抑制剂）的剂量，可促进病毒清除［39-40］。PEG-IFN可有效治疗慢性HEV感染［41-42］。此外，RBV对有持续性HEV病毒血症的器官移植受者有效［43］。应进一步进行确定PEG-IFN或RBV的最佳剂量、治疗持续时间等问题的研究。

4 小结与展望

肝移植术后病毒性肝炎复发较普遍，因此，预防肝移植术后病毒性肝炎复发和复发后有效的抗病毒治疗至关重要。近几年，肝移植术后病毒性肝炎的抗病毒治疗取得了较多进展。术后HBIG联合核苷（酸）类似物是预防乙肝复发的主要措施，但该措施存在药物昂贵、耐药等问题；PEG-IFN联合RBV是治疗HCV复发的标准治疗方案，DAAs的出现使其更有效治疗HCV复发，然而其与免疫抑制剂CNI存在药物相互作用；术后HEV感染无特异性治疗措施，PEG-IFN或RBV单药治疗对其有效。随着新型抗病毒药物的不断出现和对病毒性肝炎复发机制的深入，应用更有效的治疗方案将彻底解决肝移植术后病毒性肝炎复发的难题。