重症药疹的研究进展

包振宇，邹先彪

皮肤药物不良反应（cutaneous adverse drug reactions，CADR）是最常见的药物不良反应类型，占所有病例报告的30%～45%，而其中2%～7%的不良反应是严重的[1]，即重症药疹（severe drug eruption，SDE），包括重症多形红斑型药疹（erythema multiforme drug eruption，EMDE）、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）[2]、急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）、剥脱性皮炎型药疹（exfoliative dermatitis drug eruption，EDDE）和药物超敏反应综合征（drug hypersensitivity syndrome，DHS）等。本文就重症药疹的发病机制及相关临床表现进行综述。

1 重症药疹的发病机制

重症药疹发病机制一般分为免疫介导机制和非免疫介导机制。在系统或局部用药后激发，其中前者为主要机制。

1.1 免疫性

免疫介导的重症药疹系免疫性的，即变态反应，最为多见，Ⅰ～Ⅳ型变态反应均参与其中[3]。大多数大分子药物系完全抗原，激活T 淋巴细胞而产生T 淋巴细胞介导的过敏反应；而在某些情况下，一些小分子药物属于半抗原，其具有活性的药物代谢产物才能作为T 淋巴细胞活化抗原产生反应[4]。这些药物不良反应中涉及到不同的炎性机制的激活[3]，如细胞因子由于具有调节先天免疫和获得性免疫系统的能力，被认为是在急性和(或)免疫介导的药物不良反应中发挥重要作用，所以这可以解释重症药疹不同的表现[5]。在对（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/TEN 患病机制的研究中，Chung 等[6]的发现表明，颗粒溶素（主要由T 淋巴细胞和自然杀伤细胞释放的阳离子细胞溶解蛋白）在SJS/TEN 患者的疱液中有非常高浓度的表达。颗粒溶素是一种对角质形成细胞的凋亡起关键作用的粒子，它可以引起SJS/TEN疾病的临床表现。这提示其反应机制可能是Ⅲ型变态反应。而在对AGEP 发病机制的研究中发现，在皮肤和血液中存在中性粒细胞，而药物特异性T 淋巴细胞有激活中性粒细胞释放细胞因子，如白细胞介素(IL)-3 和IL-8 的作用，可能提示是一种迟发型超敏反应（Ⅳ型变态反应）[7]。

1.2 非免疫性

非免疫性的反应较少见，可能发生的机制较多，其中遗传因素占主要原因。遗传因素导致药物不良反应发生的易感性已经被在同卵双生或家族中遗传因素发病所证实。细胞色素P-450 酶系统调控和表达的变异是药物不良反应遗传易感性的主要原因。特定的HLA 基因型与某些药物相关性也可导致SJS/TEN；如存在HLA-B * 1502 的汉族人群中，应用卡马西平可以诱发严重的皮肤药物不良反应（如SJS 和TEN）[8,9]。在汉族人群中发现HLA-B * 5801与别嘌醇有关，阿巴卡韦过敏与HLA-B * 5701 之间存在关联，这表明药物与遗传学相关联。

另外病毒感染在诱发皮肤药物不良反应中的作用也越来越被人们所重视。有研究发现SJS/TEN临床症状的严重程度与反应过程中的人疱疹病毒(HHV)-6 抗体滴度有相关性[10]；大约95%感染EB病毒的患者在使用氨苄青霉素时发生了麻疹样皮损；已经知道感染EB 病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)者容易发生药物过敏反应。目前认为病毒感染对免疫系统的刺激导致抗原提呈细胞(APC)对药物的提呈过程加强是主要原因。此外，病毒感染对肝脏等器官的破坏使其对药物的减毒功能下降，也是病毒感染者易发生药物过敏反应的主要原因。

2 重症药疹的临床表现

2.1 重症多形红斑型药疹和大疱性表皮松解性药疹

多形红斑型药疹其临床表现与多形红斑相似，皮损为豌豆至蚕豆大小圆形或椭圆形水肿性红斑和丘疹，中心呈紫红色，或有水疱，境界清楚。多对称分布于四肢伸侧、躯干、口腔及口唇，有痛痒感。重者可在口腔、鼻腔、眼部、肛门、外生殖器及全身泛发大疱及糜烂，疼痛剧烈，可伴高热、肝肾功能障碍及肺炎等，病情凶险，称为重症多形红斑型药疹，又称SJS。

大疱性表皮松解性药疹（drug-induced bullosa epidermolysis eruption），即药物引起的TEN，是药疹中最严重的类型。在接触药物到出现症状一般潜伏期约为4～28 d，很少超过8周。发病前常有一个前驱期，表现为发烧、咳嗽、乏力、关节痛、鼻炎，常出现眼睛刺痛、结膜炎、口腔溃疡引起的吞咽困难或生殖器病变导致的尿痛。临床表现为首先出现在躯干部的红斑、斑丘疹、荨麻疹、紫癜或靶形疹。3 ～4 d内皮损迅速发展至面部、颈部和四肢，而头皮处一般很少累及。随后在红斑处出现大小不等的松弛水疱，并迅速融合成大疱，导致皮肤表皮剥离脱落，尼氏征阳性，遗留鲜红裸露面，有渗出，非常容易引发细菌感染。脓毒血症是最主要的死亡原因，最常见病原菌是金黄色葡萄球菌、假单胞菌。如果病变持续发展，可在嘴唇、舌头、口腔、鼻腔、咽部、喉部、结膜、阴道、尿道、胃肠道和呼吸道等部位出现黏膜糜烂。80%的患者可出现眼部受累[9]。胃肠道可广泛受累，胃肠出血、结肠穿孔可能发生。大约30%的患者有呼吸道受累[10]，可出现肺炎、支气管炎和明显的低氧血症。其他并发症包括肝功能异常、心肌炎、急性肾小管坏死、肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、肺水肿，也可发生急性呼吸窘迫综合征。

SJS 和TEN 常被认为是同一种疾病的不同阶段[1]。其分类是基于皮肤剥离及剥离前表皮坏死面积的百分率；SJS 指的是＜10%的体表面积受到影响；TEN 指累及到＞30%的体表面积；SJS/TEN 同时重叠出现时皮肤受累的范围是10%～30%。病情严重程度及预后依据SCORTEN 评分[11]进行评估，其评分方法为：①年龄＞40 岁；②表皮剥脱面积＞10%；③心率＞120 次/min；④伴发恶性肿瘤；⑤血尿素氮＞9.0 mmol/L；⑥随机血糖＞13.86 mmol/L；⑦碳酸氢盐＞20 mEq/L。以上7 项条件为高危因素，每符合1 项评1 分，不符合则评0 分；根据所得分数可以预测病死率：0 ～1 分=3%；2 分=12%；3 分=35%；4 分=58%；≥5 分=90%。SJS 的病死率约为10%，而TEN 约为30%[12]。常见诱发药物包括抗菌药、磺胺类、抗惊厥药、非甾体类抗炎药和别嘌醇等。而一些危险因素可以使其发病率提高3 ～4 倍，这些危险因素包括伴随HIV 感染、放射治疗、淋巴瘤、白血病和系统性红斑狼疮。

实验室检查均是非特异性的。组织病理学检查显示表皮全层坏死，导致表皮分离，真皮乳头层有少量的单核细胞浸润。药物激发试验是确诊的手段，但由于严重的并发症和高病死率这种方法被限制使用。测量解毒酶活性的体外细胞毒性试验对于研究目的是可靠的测试。

2.2 剥脱性皮炎型或红皮病型药疹

剥脱性皮炎型或红皮病型药疹为重症药疹的又一类型，常见的诱发药物包括磺胺类、青霉素、异烟肼、抗疟药、苯妥英钠、奥美拉唑、卡托普利和万古霉素等。其潜伏期一般为1 ～2 周，且多见于老年男性。该病特点是发作突然，进展迅速，缓解也迅速[13]。初期皮损表现为细小密集的红斑、斑丘疹或荨麻疹，迅速泛发全身，一般＞90%体表面积，皮损融合成大的斑片，全身呈弥漫性潮红、肿胀，尤以面部和肢体末端严重，进一步进展可出现渗出、糜烂，可伴剧烈瘙痒。一般2 周后红肿可逐渐消退，全身出现大片状脱屑，掌跖部可成手套或袜套样剥脱，指甲可增厚，干燥，失去光泽。该病全身症状明显，浅表淋巴结增大，肝脾大，低体温，肺炎，体液、蛋白质和电解质丢失，常因蛋白丢失而导致低蛋白血症。因此水肿明显，同时可出现急性肾衰竭、高输出量的心力衰竭等严重的并发症，常因全身衰竭和严重继发感染而死亡。若治疗及时，该病一般于4 ～6 周后皮肤逐渐恢复正常，可遗留色素沉着。

实验室检查常见异常，包括贫血、白细胞和嗜酸粒细胞增多、红细胞沉降率增加、血清白蛋白降低和尿酸水平增加；IgE 水平可以升高。组织病理检查呈非特异性改变，表皮多见角化不全、棘层肥厚；真皮乳头层可见水肿，伴少量嗜酸粒细胞浸润。

2.3 AGEP

AGEP 类似于临床上的脓疱型银屑病的脓疱疹。病死率在医学文献中始终报告为5%。β-内酰胺类和大环内酯类抗生素是最常见的诱发因素，其他药物还包括磺胺甲基异口恶唑、异烟肼、多西环素、卡马西平、口服制霉菌素、盐酸哌甲酯[14]、酮康唑和对乙酰氨基酚等，其发病特点是接触药物24 h内出现红色斑疹、发热，随后在红斑周边出现多发的、无菌性小脓疱。主要发生部位在身体的褶皱部位和躯干，面部有时也会受累。这个短暂的潜伏期可能是由于事先接触过致敏药物所致。停药后，皮损一般在1 ～2 周内消退，遂后出现表皮脱屑，最后发生无瘢痕性愈合。诊断标准包括急性脓疱疹，发热＞38 ℃，中性粒细胞增多伴或不伴轻度嗜酸粒细胞增多。皮损组织病理检查显示表皮或角质层下出现脓疱，在停药后病程＜15 d 可自愈[15]。该病主要需鉴别的疾病为脓疱性银屑病，仅仅从临床症状上两者可能很难区别。然而，组织病理学上的真皮水肿，嗜酸粒细胞胞体和坏死的角质形成细胞的存在可能支持AGEP，而棘层肥厚和乳头状瘤的存在可能会支持脓疱性银屑病的诊断；另外一些因素如银屑病的个人或家族史也有助于鉴别两种疾病。

2.4 DHS

DHS 也叫药物性嗜酸粒细胞增多及全身症状综合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）或药物引起的迟发性多脏器过敏综合征（drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome，DIDMOHS），这是另一种伴多器官受累的重症药疹。其病死率约为10%[16]。有超过50 种的药物能诱发DRESS，其中最常见的药物包括抗惊厥药（尤其是那些有芳香结构抗惊厥药）、磺胺类衍生物[17]、抗抑郁药、非甾体类抗炎药、抗菌药物、氨苯砜等。

该病潜伏期一般为4 ～6 周，相对于其他药疹的发病要晚一些。然而有报道，应用氨苯砜而诱发的DRESS 潜伏期可提前到2 周。当再次接触同一种药物，则反应可以早在24 h 内出现。典型表现为发热、皮损、内脏器官受损特征性三联症；首发症状常为高热，持续38 ～40 ℃，停用诱发药物后仍可持续数周；遂后躯干部出现红色斑疹、斑丘疹或麻疹样皮损；皮损可逐渐发展成剥脱性皮炎，并常累及面部，出现特征性的面部水肿。颈部淋巴结可轻度增大，发展后期出现全身淋巴结增大。内脏损害常在皮损出现后2～3周内发生。约有10%的患者可出现肾（间质性肾炎）、肺（肺炎）损害和甲状腺功能减退。50%的患者可出现肝损伤，表现为一过性转氨酶升高或爆发性肝炎，爆发性肝坏死和急性肝功能衰竭常常为死亡的主要病因。低体温和脱水是最常见的严重并发症。此外横纹肌溶解、胰腺炎、皮肌炎、心肌炎也有报道。皮损及内脏损害一般会持续很长时间。

目前DRESS 的诊断有数种标准，其中最常采用的诊断标准是由一日本药物评估小组于2007 年制定的[18]。诊断标准：①用药3 周后出现斑丘疹；②停用致病药物之后,症状迁延2 周以上；③体温＞38 ℃；③肝功能异常[丙氨酸转氨酶(ALT)＞100 U/L]；④其他器官受累；⑤白细胞增多；⑥出现异形淋巴细胞；⑦嗜酸粒细胞增多；⑧淋巴结增大；⑨HHV-6 再激活。确诊需要9 项标准中至少满足7项或满足前5 项。

实验室检查中外周血嗜酸粒细胞升高是该病特征性表现，这有助于鉴别其是一过性轻度升高还是嗜酸粒细胞增多性药疹；还可出现中性粒细胞减少，血小板减少，粒细胞缺乏症和溶血性贫血等，而出现非典型淋巴细胞增多需与淋巴瘤相鉴别。组织病理学检查是非特异性的，表现为真皮浅层的淋巴细胞浸润和皮肤表皮水肿。淋巴细胞毒性试验可能是惟一可用于诊断的特异性试验。

3 结论

重症药疹发病时病情危重，病死率很高[19]，若治疗不及时其病死率常＞10%。目前重症药疹的发病机制仍不是十分清楚；而其临床表现也是多种多样。临床上早期诊断、早期治疗对于降低发病率和病死率至关重要。因此对广大临床医生来说掌握重症药疹的疾病特点，对更早明确诊断及制定治疗方案有着十分重要的意义。

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