近十年多囊卵巢综合征的病因学研究概况

黄佳伊林寒梅

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530023；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

近十年多囊卵巢综合征的病因学研究概况

黄佳伊1林寒梅2

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530023；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

介绍了近十年PCOS病因学研究的发展概况，提出了对PCOS遗传学研究的难点和研究方法的进展，临床上能有效的指导治疗和降低子代患病率。

多囊卵巢综合征（PCOS）；病因；预防；遗传；环境

1 引言

PCOS是育龄期妇女高发的内分泌疾病之一，为异质性病变，以雄性激素过高、持续性无排卵，卵巢多囊改变为重要特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖的症状。近年来其发病率有逐年上升和年轻化的趋势，以往的调查发现，其发病有着家族聚集的现象，为致病遗传基因与环境因素，如营养、饮食等协同作用的结果。因为其发病多造成不孕，且没有统一的诊断标准，所以对其遗传因素数据的采集存在困难，目前并无有力数据指明其具体的遗传机制。以下总结了近十年各国研究者在遗传方面的进展。

2 诊断方法及标准

2.1研究方法

迄今为止，研究导致本病基因常用的方法有：①相关性。设定易感点，找出其与常人的分布差异。②连锁性。研究患者某一基因标记在本人及其血亲是独立分布的还是具有相连锁性[1]。

但目前令人满意的 PCOS致病基因尚未能找出，究其原因有3点：①各地诊断PCOS标准不同，故研究的方式也不同。②PCOS患者样本数目过少，导致研究结果受个体差异影响过大。③环境因素对本病的发生有重要影响。研究表明，影响雄激素生成和作用的基因，导致IR异常及相关的基因，与慢性炎症相关的基因与遗传本病候选基因密切相关。[1]

2.2诊断标准

PCOS基因的表现型存在争议。表现型越多，分析的难度增加。本病的诊断标准也因存在过多争议而未能达到统一，不同地域使用的诊断标准不同，得出的结论亦有不同。在生化指标的检测上，国际上尚无公认的统一标准，各地测定方法、检测机械类型及精确度各不相同。在研究角度上各地亦有不同，众多原因均提高对本病研究的难度及各地差异[2]。由此看出，我国亦应制定适用于本国人的诊断标准。

目前我国广泛使用的PCOS诊断标准是2003年鹿特丹标准：①不排卵或稀发排卵；②高雄激素血症或有其临床表现；③B超发现卵巢多囊改变。满足以上标准中的两项且排除其他疾病即可诊断。

临床上我国还可以用的标准是 2007年我国的海南中国PCOS诊断标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素血症和（或）具有其临床表现；③双侧或一侧卵巢多囊样改变（卵巢中直径2～9mm卵泡数>12个）和（或）卵巢体积>10ml。符合其中 2条，并排除其他导致雄激素升高的疾病，如：分泌雄激素器官的肿瘤、肾上腺皮质增生症（先天性）、柯兴综合征，及其他能引起卵巢排卵功能障碍的疾病如：卵巢早衰、高泌乳素血症、因垂体或下丘脑病变引起的闭经等，即可确诊。

3 PCOS环境及遗传学因素

3.1地域种族因素

研究发现，PCOS不具有人群特异性，也不局限在任何具体的地域，此病在全球的遍布率非常高，影响着全球5%～10%的育龄妇女的生育健康。某些学者在民族差异对 PCOS的代谢方面的影响的研究上获得了肯定回答，影响包括葡萄糖耐受低、胰岛素抵抗、高血脂与心血管方面疾病等代谢疾病。Williamson等[3]对欧洲地区、太平洋部分岛国、毛利、印度和中国的 PCOS患者的临床症状，血液检验及超声诊断的研究发现，欧洲地区和毛利的PCOS患者相比其他的地区如中国，多毛现象更为严重，同时发现毛利和太平洋部分岛国的PCOS患者肥胖体征更为明显，而且IR（胰岛素抵抗）和血脂异常率更高[4]。

由此证明，PCOS的发病与种族及地域有一定的联系。

3.2先天环境

PCOS的发病机制十分复杂，近期有学者研究认为，PCOS很可能是一种胎源性疾病。宫内的高雄激素环境，母亲体重超标，胎儿在宫内的生长方式和出生低重量等因素，均有可能对胎儿的中枢神经和胰岛的发育与今后的功能造成影响，导致女子青春期和成年患有PCOS的后果。[5]

支持此学说的是雅培等提的假说[6]。此学说指出，PCOS这种疾病可由基因因素决定，并以卵巢雄激素过多为特征，能而对该病病因做出解释的是其异质性。部分动物模型的数据和在临床上的研究为这一假设提供了支持。有学者指出，在母体内的胎儿发育到青春期的阶段，如暴露在雄激素过高的环境之下，会导致包括促黄体生成素等激素分泌异常为其特征的临床异常病理表现。据此得出结论，胎儿时期下丘脑——垂体——卵巢轴激素即出现异常，是PCOS发生的先天因素，也可称之为“胎儿起源学说”。[7]

近年有大量研究结果支持并发展这一发现：宫内高雄激素环境可影响女性胎儿某些靶器官的遗传建立，导致其成年后患PCOS几率增加[8]。大量临床观察和动物试验也都证明这一观点[9，10]。建立的包括大、小鼠、绵羊和灵长类在内的雌性哺乳动物雄激素化的模型[9]，尤其是宫内时期雌性恒河猴高雄激素的模型[10]，几乎都具有包括月经稀发或闭经、高雄激素血症及其临床表现、卵巢多囊样改变等典型PCOS症状，此外，还具有同于人类PCOS患者代谢异常的表现，比如高胰岛素血症及腹型肥胖。有临床观察表明[11]，不论在哪一时期处于高雄激素的环境下的女性胎儿，都会在其育龄期出现部分PCOS的特有症状。而临床上PCOS患者常被发现有胎儿时期处于高雄激素环境下的情况。由此亦可证明人类PCOS的发病与胎儿时期高雄激素暴露史有关。此外，恒河猴动物试验研究表明[12]，在不同时期暴露于高雄激素环境下的雌猴会有不同的 PCOS症状，早孕期接触高雄激素的母猴有独有的LH分泌增加的症状。

因此，环境会影响PCOS的遗传特性。女性胎儿暴露于高雄性激素环境会影响组织分化，提高其PCOS患病率[10，12]，这进一步支持了PCOS的胎儿起源学说。[13]

3.3家族遗传

临床研究结果得出，PCOS患者发病密度有家族聚集的倾向，在青春期就出现PCOS的部分患者。其一级亲属发生PCOS风险显著高于正常人，它证明遗传因素是PCOS病因学的一个重要因素。在同卵双生的双胞胎中的发病率明显高于非同卵而生的双胞胎，因此，有的研究者认为PCOS是一种遗传性疾病。[14]

本病患者相比本病以外疾病导致不孕的患者，发病平均年龄小，腰臀比大，且有月经稀发或闭经以及高雄性激素血症或其症状[15]还有研究猜测，过早长阴毛可能是其最初的表候，且初潮后其它症状逐次出现, 如高胰岛素血症水平升高、月经稀发等。[16]

患者至四十岁左右时，其症候如月经紊乱、闭经等渐次好转。由此可知，PCOS患者的症状会随年龄的增长而有所变化。[17]

4 其它相关研究

4.1与相关疾病的关系

最近的研究表明，有月经紊乱家族史的妇女稳态模型的胰岛素敏感指数较低且空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数较高[18]，这也表明PCOS的发病与遗传因素相关。

此外，仅次于月经稀发或闭经家族史患者，PCOS妇女有DM(糖尿病)家族史的占46. 80%，Logistic分析亦表明DM家族史与PCOS患病密切相关。Vrbfkova等通过对有2型DM (T2DM)与无2型DM(T2DM)家族史的PCOS患者的观察表明，前者胰岛素敏感性明显较低，且胰岛素水平代偿性增加[19]。由此可见, 亲属中患有DM的病人，其患有PCOS的风险也较大。临床上PCOS患者常具有高胰岛素血症及其特有症状、肥胖、或胰岛素抵抗的症状，且患DM的比例明显较正常人高。

4.2男性遗传表象

现在普遍采用的男性表型主要是进行性多毛或早秃[20]以及促黄体激素水平的异常，但此研究还有着争议。在本次研究中，PCOS患者家族与正常家族中的男性秃顶的患病率并无明显差异。[21]

2002年Richard S.Legro和Allen R.Kunselman等人对美国PCOS患者男性一级亲属的研究调查发现，早秃流行病率并没有升高，却有硫酸脱氢表雄酮水平的升高，与PCOS患者家族中女性表型遗传特征中DHEAS升高的水平相一致。[22]

5 结束语

多囊卵巢综合征作为临床表现多样化的一种异质性疾病，至今仍未能确定其病因，对此病病因的研究，在临床上能有效的指导治疗和降低子代患病率。对人类的健康事业有重大作用。但是，因为 PCOS患者本身多有不孕的症状，故对其子代PCOS的研究有一定的困难。且各国对PCOS都有不同的研究方法和诊断标准，再加上地域差异，导致对PCOS的研究更加困难。临床研究中缜密的分组十分必要，尤其是基因表现型、饮食结构和家族史等分组因素，同时还要考虑到 PCOS是多种基因作用的结果，且环境因素也能对 PCOS的临床和生化表现造成影响。

科技发展日新月异，人类在基因工程研究上的迅速个展将十分有助于 PCOS的遗传学研究，之前研究者们对 PCOS基因病因学上的各种猜想将得到证实和发展。为本病早发现早预防，也为基因治疗提供了基础。

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PCOS causes of nearly a decade before studies

Introduces the development of the last decade etiology of PCOS is proposed for the difficulties and methods of PCOS genetic research advances, can effectively guide clinical treatment and reduce the prevalence of offspring.

Polycystic ovary syndrome (PCOS); cause; prevention; genetic; environment

R711

A

1008-1151(2015)11-0061-03

2015-10-13

黄佳伊（1989－），女，广西桂林人，广西中医药大学在读研究生，研究方向为不孕不育与生殖内分泌。

林寒梅，广西中医药大学第一附属医院主任医师、妇科主任，教授，研究生导师。