经动脉化疗栓塞联合微波消融治疗肝癌有效性和安全性的系统评价

李 征， 米登海， 杨克虎， 曹 农， 田金徽， 马 彬， 拜争刚

原发性肝癌是常见的消化系统肿瘤，严重威胁着人类的健康［1］。原发性肝癌早诊率和手术切除率低，术后复发率高，中晚期肝癌需要多学科综合治疗。经导管动脉化疗栓塞术（TACE）已在临床广泛应用，并成为中晚期肝癌的首选疗法之一，但该疗法的肿瘤完全坏死率较低，远期效果并不理想［2-4］。随着热疗新技术的发展，TACE联合微波消融（MWA）的综合疗法成功地改善了肝癌预后。MWA还有助于提高患者的抗肿瘤免疫作用［5-6］。为了更好地服务于循证指南的制定和临床实践治疗决策，本文系统评价了TACE联合MWA对比单独TACE治疗原发性肝癌的有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机或半随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）， 无论是否分配隐藏或采用盲法，语种不限。

1.1.2 研究对象 确诊为原发性肝癌且不宜手术的中晚期患者。

1.1.3 干预措施 TACE联合MWA与单独TACE疗法对比，每个研究中试验组与对照组之间TACE或MWA的操作技术完全相同。

1.1.4 测量指标 ①远期疗效：以生存率为主要结局指标；②近期疗效：完全缓解率，部分缓解率，总有效率（完全缓解率与部分缓解率之和），完全坏死率，症状改善率，生活质量改善率；③不良反应：并发症及不良反应发生率。

1.1.5 排除标准 会议摘要、重复发表的研究、无法提取有效数据信息的研究。

1.2 检索策略

1.2.1 计算机检索 计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science 以及 中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数字化期刊全文数据库（WanFang）和维普中文科技期刊数据库（VIP），同时检索灰色文献数据库作为参考。依据不同数据库调整检索词及检索策略，所有数据库通过多次预检索及正式检索相结合的方式进行。为提高查全率，同时从筛选出的高相关文献的参考文献中进行补充查找。检索时间限定为各数据库建库起至2014年9月21日，检索语种不限。

1.2.2 其他检索 手工检索国外热疗专业期刊《International Journal of Hyperthermia》即《国际热疗杂志》，手检《肿瘤热疗学》、《肿瘤热疗物理学》、《肿瘤热疗生物学》、《肿瘤热疗的理论与实践》、《肿瘤热疗技术与临床实践》、《肿瘤微波消融治疗学》、《循证肿瘤治疗学》和《肿瘤临床综合治疗新概念》等热疗相关书籍。充分利用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎在互联网上进行扩展检索。

1.3 文献筛选和资料提取

根据系统评价的研究目的进行文献筛选，以预先制定的纳入排除标准为基本要素，利用Endnote文献管理软件进行题目和摘要的阅读，排除明确不符合纳入标准的文献，对初步选定的文献进一步查阅全文。精读全文后，依据标准确定最终纳入的文献，完成文献筛选过程。依据最终纳入的文献进行信息资料的全面解析，完成资料提取表。2名研究员对文献筛选和资料提取执行独立操作和交叉核对的方式，通过讨论解决意见分歧，对难以确定的问题由第3名研究员进行裁定。为尽量避免和降低信息偏倚，对缺乏的资料尝试通过电话或邮件等方式与作者联系进行补充。

1.4 文献质量评价

由2名评价员对纳入文献质量进行独立评估，如遇分歧通过第3名评价员介入并讨论达成一致。参考Cochrane手册标准［7］进行质量评价，质量评价条目如下：①随机分配方法，即随机序列的产生方法；②分配隐藏的实施情况；③基于结局指标的基线情况，是否具有良好的可比性；④是否采用了盲法；⑤纳入研究结果数据的完整性，对失访情况的报道。本文纳入研究干预措施涉及介入操作及MWA治疗仪，对受试者和实施干预者的盲法难以实施，但是仍可以对结果测量者和统计分析人员施盲，以求尽可能避免偏倚。

1.5 统计方法

采用Cochrane协作网提供的5.3版RevMan软件进行Meta分析。对各研究间的统计学异质性分析，采用Q检验和P值进行定性评价，同时结合I2值进行定量评价。P值越大或I2值越小，则各研究间统计学同质性越好，反之则异质性越明显。确定异质性检验的统计学界值后，当P值与I2值检验出现矛盾时以更为精确的I2值为准。以（P>0.1，I2＜50%）为同质性较好，采用固定效应模型进行分析。如异质性检验结果为（P＜0.1，I2>50%），则提示存在实质的或明显的异质性，此时应该视具体情况采用回归分析或亚组分析，或选用随机效应模型进行Meta分析。异质性过大且经归因分析后不适合做Meta合并的则采用描述性分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

初检出相关文献521篇。通过Endnote软件及人工去重102篇，去重后阅读题目和摘要排除343篇，初步纳入文献93篇并查找全文；精细阅读全文后排除74篇，最终纳入19个RCT，其中两篇SCI收录的英文文献，其余均为中文文献。共纳入1 356例患者。（图1）

2.2 纳入研究文献的基本特征和质量评价

最终纳入19篇RCT，各研究的试验组和对照组中患者年龄、性别、临床分期等差异无统计学意义，组间基线一致，符合纳入标准，具有良好的可比性。肝功能分级采用Child-Pugh分级标准，大部分研究纳入病例肝功能均在B级以上。仅有4篇研究报告了随机方法，有13篇研究的失访情况不清楚。各纳入RCT的基本特征和质量评价如表1所示。

图1 文献筛选流程及结果

2.3 有效性与安全性分析结果

2.3.1 联合组与TACE组有效性比较结果 联合组对比 TACE 组的 Meta 分析结果显示：0.5、1、1.5、2和3年生存率在各研究间的同质性较好（I2＜50%），均采用固定效应模型，联合组的各年生存率均好于单纯TACE组，且其差异均有统计学意义。Meta分析结果分别为 0.5 年［RR=1.24，95%CI=（1.12，1.37），P＜0.000 1］，1 年［RR=1.50，95%CI=（1.38，1.62），P＜0.000 01］，1.5 年［RR=2.05，95%CI=（1.38，3.06），P=0.000 4］，2 年［RR=1.97，95%CI=（1.65，2.36），P＜0.000 01］，3 年［RR=3.39，95%CI=（2.32，4.96），P＜0.000 01］（见图 2）。

4 项研究［13，15，24，26］报道了复发率，5 项研究［15，19，21，25-26］报道了完全坏死率，4 个研 究［9，11，15，23］报道了完 全 缓解率，9 项研究［10-11，13-17，20，23］报道了总有效率，10 项研究［9-11，13，15-16，18-20，23］报道了甲胎蛋白（AFP）的转阴率，所有指标在各研究间同质性较好（I2＜50%），均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示联合组治疗后的复发率低于单独TACE组，联合组的完全坏死率、完全缓解率、总有效率、AFP转阴率均明显好于单纯TACE组，且其差异均有统计学意义（P＜0.05），合并结果分别为复发率［RR=0.28，95%CI=（0.15，0.52）］，完全坏死率［RR=2.51，95%CI=（1.87，3.36）］，完全缓解率［RR=2.53，95%CI=（1.45，4.41）］，总有效率［RR=1.69，95%CI=（1.43，1.99）］，AFP 转阴率［RR=1.49，95%CI=（1.28，1.73）］（见表 2）。

表1 纳入研究的基本特征和质量评价

在Meta分析中去掉部分质量较差的研究数据或改变统计模型做敏感性分析，结果未发生逆转且变化较小，证明了Meta分析结果的稳健性。

2.3.2 联合组与TACE组安全性比较结果 纳入文献对安全性报道的标准不一，而且大部分为描述性报道，缺乏具体的临床数据，所以本文对联合疗法的安全性采用描述性分析。

根据纳入文献报道，TACE术后常见发热、肝区痛、肝功能损伤等，不良作用主要为消化道反应和血液系统毒性，经对症处理后好转。MWA后常见发热、肝区疼痛，转氨酶轻度升高，症状自行缓解或经对症处理后恢复正常。未发生肝破裂出血、胆漏、肝功能衰竭、腹腔内出血和肿瘤种植等严重并发症，无治疗相关性死亡病例。联合组和单独TACE组的不良反应和并发症发生率的差异无统计学意义。

2.3.3 联合组与热消融组疗效及安全性比较结果 纳入研究中有两篇文献对比了联合疗法与单独MWA疗法的有效性和安全性。Yi等［8］的研究报道，联合组的1、3、5年的总生存率及无复发生存率均好于单独消融疗法，无治疗相关性死亡病例，无治疗相关严重并发症。向华等［23］报道，联合组的肿瘤缓解率及1、2年生存率好于单独消融组，无治疗相关严重并发症。

3 讨论

对于不适合手术的肝癌患者来说，TACE是目前最重要和首选的治疗方式之一［3-4，27］；然而单独TACE治 疗 肝 癌 完 全 坏 死 率 较 低 ， 远 期 疗 效 有 限［2，4，28］。TACE关联的并发症较多，反复多次实施会严重损害肝脏并加重患者的肝功能障碍，这些因素大大限制了TACE在肝癌中的应用［2］。为进一步提高临床效果，TACE已逐渐与各种消融技术联合使用，走向了肝癌综合治疗的新方向［29-30］。

射频消融（RFA）和MWA治疗肝癌均有良好的有效性和安全性，临床应用中两者疗效相似［31］。MWA的特点是创伤小、疗效确切、施行简单并重复性强。

TACE联合MWA体现了综合疗法的优势。MWA术有利于杀灭TACE的残余癌，有效提高了肿瘤完全坏死率；而坏死率的提高有助于降低TACE的使用频次，从而降低了对患者肝功能的伤害［32］。同时消融的热效应有利于增强化疗药的抗癌作用［30］。TACE对肿瘤组织血管的栓塞有利于降低血液对热消融的冷却效应，从而使靶区的升温更加有效［32-34］。TACE会引发相应的缺血和炎性反应而致水肿，从而增强了靶区的微波吸收能力［32，35］。 TACE有利于消融术的影像学定位，可使消融的靶区更加精确化，从而能有效降低对肝脏正常组织的损伤［32］。因而TACE与微波消融相辅相成，以协同互补作用提高临床效果。

本系统评价结果显示：联合治疗组的远期生存率和近期疗效均明显优于单独TACE或热消融组，且并未增加治疗的不良反应和并发症，临床安全性良好。相比于单独疗法，联合治疗在改善远期生存率方面更具有优势，其原因在于TACE和MWA联合治疗原发性肝癌使肿瘤坏死更为彻底，从而降低了复发风险，有利于延长患者的生存时间。

图2 联合组与TACE组总生存率比较的Meta分析

AFP是临床上常用的肝癌标志物，对原发性肝癌的早期诊断和治疗评价有一定的临床价值。一般情况下，肝癌患者经有效治疗后，异常增高的血清AFP水平就会随之下降；因此AFP常作为评价治疗手段有效性的重要指标。同时有研究表明血清AFP值是影响患者预后的危险因素［36-37］。本文Meta分析结果显示，与TACE组相比，联合组的AFP转阴率更为明显，且其差异有统计学意义；该结果表明TACE联合MWA治疗原发性肝癌的疗效好于TACE单用疗法。

表2 联合组与TACE组有效性的Meta分析结果

TACE术常会损害患者的免疫功能，表现为白细胞下降和T细胞亚群比例的改变，因而不利于机体对肿瘤的抗争，这也是TACE远期疗效较差的原因之一。 而相关免疫学研究［5-6，38-39］提示 MWA 治疗有利于增强肿瘤病变局部以及全身的免疫功能，从而有利于预防肿瘤复发，有效抑制肿瘤细胞的扩散和转移。MWA特殊的抗肿瘤免疫增强作用，也是TACE联合MWA能提高患者长期生存的关键因素之一。

充分的术前准备、密切的术中配合及术后有效的治疗和护理有利于病情恢复，对有效预防和减少并发症的发生、提高患者生存质量均有重要意义［40］。在临床可选择的肝癌治疗方式中，MWA创伤小，对肝功能影响较小，可重复性较好［37，41］。同时MWA 的临床技术也在不断改进，胆管冷却保护技术能够保护肝内胆管免受微波热能量损害，扩大了肝癌患者接受微波消融疗法的适应证范围，且可在肝癌微波消融术中重复使用［42］。有研究表明TACE联合MWA治疗转移性肝癌亦有较好的疗效［34］，值得进一步深入探讨。

系统评价在为临床指南和实践提供循证医学证据的同时，也有助于深入剖析前期研究的不足，从而为后期研究提出参考性的建议和意见。前期研究的局限性及对后期研究的建议：①方法学质量是研究科学性的保障，前期研究方法学各有缺陷，希望后期研究尽量改善；②部分前期研究的诊疗和评价标准各有偏差，希望后期研究能按照国际或国内统一标准实施，以提高研究的准确性；③部分前期研究缺乏安全性和长期生存率的观测，而相关临床经济学的研究更是一片空白，建议后期研究在这些不足之处有新的改善和强化，以实现对TACE联合微波消融治疗原发性肝癌更为全面的临床评价。

综上所述，相比于单一疗法，TACE联合MWA治疗原发性肝癌有非常明显的优势，能提高患者的近期疗效和远期生存率，而且具有较好的临床安全性。临床实践中应根据患者的具体情况综合考虑，始终关注患者受益/毒性比，强调个体化原则，选择合适的治疗手段，在保障患者生存质量的前提下，尽可能延长生存期。

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