增强CT在诊断口腔癌下颌骨侵犯中的价值：基于诊断性试验的系统评价

李春洁 孙海滨 门乙 杨文宾 李一 李龙江

口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院头颈肿瘤外科（四川大学），成都 610041

由于人体口腔所存在的解剖位置较为特殊，因此发生于口腔的恶性肿瘤容易侵犯下颌骨[1]。因为下颌骨侵犯与否对于口腔癌的治疗策略及预后有着很大的影响[2]，所以治疗开始前检查患者的下颌骨是否受到口腔癌的侵犯已成为临床诊治常规[3]。目前，常用的口腔癌术前检查方法包括CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、曲面断层片、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomograph/CT，PΕT/CT）等，然而，目前尚无一种检查方法在诊断口腔癌下颌骨侵犯时能够达到100%的诊断准确率；因此诊断方法的选择是口腔颌面外科医师非常关注的问题。

目前，CT是临床上应用最为广泛的术前诊断技术，特别是增强CT在显示口腔癌的范围、颈部淋巴结转移情况时具有十分明显的优势。然而，增强CT是否能够准确诊断口腔癌下颌骨侵犯并显示侵犯深度目前尚无定论[4]。本研究拟通过系统评价的方法，评价增强CT在诊断口腔癌下颌骨侵犯时的诊断效能。

1 材料和方法

明确研究目的后，制定详尽的计划书，并在整个系统评价过程中严格遵照计划书执行。在文献纳入、方法学质量评价及数据提取部分均由两名研究者独立完成并进行交叉核对，存在争议处通过讨论解决。

1.1 纳入标准和排除标准

本研究的纳入标准如下。试验设计：队列研究；患者：术前活检明确为口腔恶性肿瘤并且肿瘤边界距离下颌骨小于2 cm者；检测方法：增强CT；金标准：病理学检查；结局指标：真阳性、假阳性、假阴性、真阴性。排除标准：不符合该纳入标准的研究均被排除。

1.2 文献检索及纳入

共对5个电子数据库进行检索，包括PubMed、荷兰医学文摘ΕMBASΕ、欧洲灰色文献数据库、中国生物医学文献数据库及重庆维普数据库，检索时间截至2014年1月3日。检索策略为主题词与自由词相结合的形式[5]，使用的主题词包括：mouth neoplasm，neoplasm invasiveness，jaw，computed tomography，sensitivity and specif icity。为避免漏查文献，手工检索四川大学图书馆和四川大学华西口腔医学院图书馆馆藏的19种中文口腔医学杂志，同时对纳入文献的参考文献进行追索。文献检索无语言及时间限制。

两位研究者通过阅读检索到的文献题目及摘要独立初筛出可能符合纳入标准的文献，再根据全文内容进一步确定是否纳入。

1.3 纳入文献的方法学质量评价

参照QUADAS-2的质量评价标准[6]评价纳入文献的偏倚风险。QUADAS-2将方法学质量定义为偏倚风险和适用性的综合体，对纳入研究的方法学质量评价包括患者的选择、测试的诊断方法、金标准、测试步骤及时间间隔共四部分，每个部分包括数个信号问题，具体内容见表1。采用“是”、“否”、“不清楚”对信号问题进行回答，根据信号问题的答案确定纳入研究的方法学质量。若某一部分中所有信号问题的回答均为“是”，则该部分的偏倚风险评价的结果为“低偏倚风险”；若某一部分中有一个信号问题回答为“否”，则该部分的偏倚风险记为“高偏倚风险”；否则偏倚风险将被记为“偏倚风险情况不清”。对于适用性的评价不参考信号问题的回答，研究者通过原始作者提供的资料评价该部分与本系统评价之间的适合性，其结果分别记为“适用性高”、“适用性低”及“适用性不详”。

表1 QUADAS-2评价内容Tab 1 Contents of QUADAS-2

1.4 数据提取

采用自制的数据提取表格提取数据。数据提取表格包含了以下内容：纳入标准再证实、纳入文献基本信息、纳入患者特征、试验实施环境、影像诊断法方法情况、金标准情况、试验设计、试验结果。

1.5 统计分析

采用Meta Disc 1.4软件进行统计分析[7]。Meta分析时，首先评价各合并研究之间的统计学异质性，再进行合并分析；若纳入研究数量超过10篇时，则考虑进行Meta回归以检测各研究之间细微差别对结果的影响。

1.5.1 异质性分析 采用I2检验以检测各研究之间的统计学异质性。检验水准设为α=0.10。若I2＞50%或P＜0.10，则使用随机效应模型进行Meta分析；若I2≤50%或P≥0.10，则使用固定效应模型进行Meta分析。

1.5.2 Meta分析 Meta分析的检验水准设为α=0.05。效应统计量为合并敏感度（sensitivity，SΕN）、合并特异度（specif icity，SPΕ）、合并阳性预测值（positive likelihood ratio，+LR）、合并阴性预测值（negative likelihood ratio，-LR）及合并诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR），并计算其95%可信区间（conf idence interval，CI）。同时，绘制各研究Meta分析结果的合并受试者工作特征曲线（summery receiver operating characteristic curve，SROC），并计算曲线下面积（area under curve，AUC）和Q*值（即SROC曲线上当SΕN等于SPΕ时的数值）。

1.5.3 Meta回归 若纳入研究数量超过10篇，则可进行Meta回归。收集各纳入研究中细微的临床异质性及方法学异质性的要素，使之进入Meta回归分析，检验水准设置为α=0.10。若某一因素P＜0.10，则利用该因素使用亚组分析的方法对该影像学方法诊断效能进行分析。

2 结果

2.1 检索结果

最初检索出文献1 257篇；初筛后排除不符合纳入标准的文献1 207篇；获取全文后，再排除文献36篇，其中17篇文献未使用CT，15篇文献未明确CT是否增强或使用了平扫CT，2篇文献未明确报告数据，1篇文献为病例—对照设计，1篇文献未单纯纳入口腔癌患者；最终纳入文献14篇[4,8-20]。

2.2 纳入研究的特征

14篇文献中，7篇为前瞻性研究，其余7篇为回顾性研究。所有纳入患者均患有口腔癌。所有研究共纳入患者648名，其中642名接受了增强CT检查，经病理证实，314名患者存在口腔癌下颌骨侵犯。纳入研究的特征见表2。

表2 纳入研究的特征Tab 2 Characteristics of included studies

2.3 纳入研究的方法学质量

14篇文献中，1篇存在低偏倚风险[10]，其余研究偏倚风险情况不清。所有研究适用性均较好，其方法学质量见表3。

2.4 统计分析结果

14篇研究均报告了增强CT在诊断口腔癌下颌骨侵犯的诊断效能。对研究对象（0为蒙古人种，1为高加索人种）、研究类型（0为回顾性队列研究，1为前瞻性队列研究）、研究的偏倚风险（0为偏倚风险不清，1为低偏倚风险）、骨侵犯比例（0为＜50%，1为≥50%）及CT层厚（0为＜3 mm，1为≥3 mm）进行Meta回归，结果显示，除CT层厚（P=0.073 5）对结果可能存在影响外，其余各变量对结果无明显影响（P＞0.10）。Meta分析结果见表4：增强CT的合并SΕN为0.718 ，95%CI为0.665～0.767，合并SPΕ为0.909（0.872～0.938），合并+LR为5.864（3.496～9.837），合并-LR为0.372（0.259～0.534），AUC为0.906 1，Q*值为0.837 8。以CT层厚作为分组变量进行亚组分析，结果显示，层厚＜3 mm有较好的SΕN，但所有测试的指标之间均无统计学差异（P＞0.05）。14篇研究中，有3篇研究报告了增强CT在诊断口腔癌下颌骨骨髓侵犯的诊断效能。Meta分析结果显示，在诊断口腔癌下颌骨骨髓侵犯时，增强CT的SΕN为0.787（0.643～0.893），SPΕ为0.904（0.790～0.968），AUC为0.949 6，Q*值为0.890 0（表4）。

表3 纳入研究的方法学质量Tab 3 Methodological quality of included studies

表4 Meta分析结果Tab 4 Results of Meta-analysis

3 讨论

口腔癌作为头颈部恶性肿瘤的一种，属于在人群中较为高发的癌症[21]。口腔癌的下颌骨侵犯十分常见，而下颌骨侵犯会导致最终诊断、治疗计划及预后发生改变。在诊断方面，根据国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）肿瘤TNM分期，口腔癌对下颌骨骨髓的侵犯直接导致患者的T分期被划为T4。在治疗方面，只要患者存在下颌骨侵犯，下颌骨的切除就不可避免；虽然可以采取下颌骨箱状切除或者L形切除等方式以保存下颌骨的连续性，但当口腔癌侵犯到下颌骨骨髓时，必须对下颌骨进行节段甚至半侧切除。无论采取何种下颌骨的切除方式，均会导致患者术后生存质量的下降[22]，因而对下颌骨切除方式的选择十分重要[23]。除此以外，若口腔癌穿破下颌骨骨皮质，患者的预后将受到较大影响[24]，对这类患者采取的治疗措施需更加积极。由此可见，对下颌骨侵犯的诊断十分必要，若误诊，会导致患者下颌骨的不必要切除，影响生存质量；若漏诊，容易引起肿瘤复发，造成极为严重的后果。

目前，诊断口腔癌下颌骨侵犯的方式多种多样，在诊断过程中，必须同时考虑到对肿瘤原发疾病及转移情况的诊断。增强CT是常规的术前诊断方法，对肿瘤原发灶的显示及转移情况的诊断十分有效，但在口腔癌下颌骨侵犯中的诊断效能尚无系统评价来证实。本系统评价通过纳入14篇相关文献，评价了增强CT在诊断口腔癌下颌骨侵犯的诊断效能。本研究共涉及患者642名，其中48.5%的患者存在口腔癌下颌骨侵犯。在研究的质量方面，50%的研究为前瞻性研究，且1篇研究为低偏倚风险，其余研究偏倚风险情况不清。Meta分析结果显示，增强CT的合并SΕN为0.718（0.665～0.767），合并SPΕ为0.909（0.872～0.938），合并+LR为5.864（3.496～9.837），合并-LR为0.372（0.259-0.534），AUC为0.906 1，Q*值为0.837 8。较高的SΕN和SPΕ提示，增强CT能够很好地诊断口腔癌下颌骨侵犯。SPΕ值达到0.909，说明增强CT用于下颌骨侵犯患者的确诊时诊断效能较高。Meta回归分析显示，CT层厚对增强CT的诊断效能有一定影响。据此进行的亚组分析显示，当层厚＜3 mm时，增强CT的诊断SΕN明显提高。在诊断下颌骨骨髓侵犯时，仅3篇研究报告了相关结果，其结果显示，增强CT在诊断口腔癌下颌骨骨髓侵犯时，SΕN为0.787（0.643～0.893），SPΕ为0.904（0.790～0.968），AUC为0.949 6，Q*值为0.890 0。

虽然增强CT具有很高的诊断效能，但其诊断准确度不能够达到100%，同样存在一些假阳性和假阴性患者。若患者存在根尖或牙周疾病，或者存在有因拔牙等临床操作导致的炎症均可能出现假阳性结果。假阴性可能出现的主要原因是由于骨侵犯的范围较小，增强CT不能够准确对其进行扫描，主要的解决方式是减小增强CT的层厚。根据系统评价的结果可知，若采用较小的层厚，假阴性会明显减少，增强CT的SΕN得以提高。若口腔癌侵犯了下颌骨骨髓，其下颌骨侵犯的范围明显增加，增强CT不容易错过骨侵犯区域，假阴性也会明显减少，这可以解释为何诊断颌骨骨髓侵犯的能力高于诊断颌骨侵犯的能力。

虽然本系统评价显示，增强CT在诊断口腔癌下颌骨侵犯中有较高的诊断效能，但系统评价的论证强度仍然受以下因素的影响：1）各纳入研究的方法学质量不一，仅1篇研究存在低偏倚风险，其余研究的偏倚风险情况不清；2）各纳入研究存在一定的临床异质性，本研究使用Meta回归对大部分的临床异质性进行评估，但并不能对所有的临床异质性进行评价，如影像学医师的诊断能力等无法评估，因此可能对系统评价的结果造成一定影响；3）目前，临床上诊断口腔癌下颌骨侵犯的方法较多，如MRI、锥形束CT和PΕT/CT等，在系统评价中无法将增强CT与这些诊断方法进行比较，因此需要进一步的系统评价对这些诊断方法的诊断效能进行评估。

由本研究可见，增强CT在诊断口腔癌下颌骨侵犯及下颌骨骨髓侵犯时有较高的诊断效能，其SPΕ较高，适用于下颌骨侵犯的确诊；选择层厚较低的增强CT能够提高诊断效能。

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