环氧合酶2与子宫内膜息肉关系的研究进展

张佳楠，汤小晗，卢美松

环氧合酶2与子宫内膜息肉关系的研究进展

张佳楠，汤小晗，卢美松△

子宫内膜息肉（endometrial polyp）是临床上较常见的妇科疾病，可导致子宫不规则出血、月经量增多、不孕等，且有一定的恶变率。随着生殖医学及宫腔镜等技术的发展，子宫内膜息肉的诊断和治疗水平已经得到了很大的提高，但其发病机制仍不清楚。近年来的研究发现，子宫内膜息肉的发生可能是多因素作用的结果。细胞因子在子宫内膜息肉发生中的作用受到了越来越多的关注，环氧合酶2（COX-2）是前列腺素合成过程中一个主要的限速酶，可将花生四烯酸代谢成各种前列腺素及其产物。COX-2表达的调控主要在转录水平上，即细胞受到生长因子和细胞因子、脂多糖、癌基因等各种刺激，经过一系列信号转导，促进COX-2转录，从而诱导COX-2的表达，对肿瘤的发生发展有重要作用，与子宫内膜息肉的发病也密切相关。COX-2在子宫内膜息肉中的表达可能为其研究和治疗提供新的突破点。

息肉；子宫内膜；环氧化酶2；子宫内膜息肉

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：492-495）

子宫内膜息肉（endometrial polyp）是子宫内膜的局灶性凸起，其中包括子宫内膜腺体和间质，可单发也可多发，可有蒂，也可无蒂［1］。子宫内膜息肉可能由于子宫异常出血或月经量增多而就诊，也有因不孕症在生殖系统检查中发现，也可能没有临床症状。一项研究发现，33％的绝经前患者伴随子宫异常出血，10％患者无症状［2］，30％的绝经后患者是无症状的。不孕患者子宫内膜息肉的发病率约为15.6％～32％［3］。其病理表现多为良性，也有恶性报道，子宫内膜息肉患者患子宫内膜癌的风险为1.3％，然而息肉本身为癌症的发生率仅为0.3％［4］。

研究人员已经在子宫内膜息肉中发现了大量的雌激素和孕激素受体，提示这两种激素参与了息肉的病理生理过程［5］，然而机制仍不明确。子宫内膜息

1　COX-2的生物学特征

COX又称前列腺素过氧化物合成酶，是前列腺素合成过程中一个主要的限速酶，可将花生四烯酸代谢成各种前列腺素产物，从而参与机体的多种病理生理过程，如炎性反应、发热、出凝血机制等。COX至少有两种同工酶，COX-1和COX-2。一般认为，COX-1介导生理过程，而COX-2介导病理过程。国外研究表明，COX-2在正常组织几乎不表达，而与炎症等的发生发展有关［9-10］。COX-2基因定位在1号染色体上，长约8.3 kb，由10个外显子和9个内含子构成，产物长约4.5 kb。COX-2表达的调控主要在转录水平上，即细胞受到生长因子和细胞因子、脂多糖、癌基因等各种刺激，经过一系列信号转导，如G蛋白偶联机制、组织多肽抗原活化的蛋白激酶C介导的通路以及生长因子受体、Src活化的酪氨酸激酶介导的通路而作用于COX-2的5′端调控序列促进COX-2转录，从而诱导COX-2的表达。COX-2可以被炎性反应因子［白细胞介素21（IL-21）］、生长因子（表皮生长因子）高度诱导。低氧、紫外线B、雄激素、scr、ras癌基因、诱导型一氧化氮合酶、苯并芘亦可诱导COX-2基因表达。p53、不饱和脂肪酸、抗氧化剂和雌激素抑制COX-2基因表达。

2　COX-2与子宫内膜息肉关系

2.1子宫内膜息肉、COX-2与炎症及类固醇激素子宫内膜息肉在病理学上由子宫内膜腺体及间质组成，表面被覆子宫内膜上皮。其病理特征为间质纤维化、胶原化及成簇厚壁血管；腺体常扩大，轮廓不规则。有研究者认为子宫内膜息肉来源于子宫内膜炎性过程，且病理学表现为广泛的血管形成［11］，因为有证据表明息肉的血管形成与子宫内膜炎有关［12］，COX-2调节子宫内膜出血［13］。因此，COX-2参与炎症过程，并且刺激组织生长可能是子宫内膜息肉形成的原因之一。此外，雌激素诱导COX-2的产生，使前列腺素（PG）主要是PGE2升高，这与慢性炎症形成密切相关且能广泛地破坏子宫内膜间质，同时也与子宫内膜异位症的发生有关。而PGE2通过环磷酸腺苷活化可能会增加子宫内膜细胞的增殖活性［14］，推测COX-2对子宫内膜息肉的发生有重要意义。

Maia等［15］研究52例接受激素替代疗法的绝经后妇女通过宫腔镜切除子宫内膜息肉，测定子宫内膜息肉中COX-2的表达，结果显示在所有绝经后妇女的子宫内膜息肉中COX-2检测呈阳性，并且与以前使用替勃龙、三苯氧胺或阴道雌激素无关。因此，绝经期子宫内膜息肉患者COX-2的表达可能提示COX-2在子宫内膜息肉的生长中发挥重要作用。Maia等［16］比较了50例子宫内膜息肉患者和68例正常内膜组织患者的COX-2表达，对118个样本进行免疫组化检验，发现整个月经周期中腺上皮COX-2的表达会发生变化，增生期呈高峰，而在分泌晚期下降。然而，息肉组织和正常子宫内膜组织COX-2的表达差异无统计学意义。此外，局部的上皮和间质成分观察到COX-2的存在。故认为COX-2在子宫内膜息肉中的表达可能与其局部雌激素作用有关。纪统慧等［17］对15例正常子宫内膜、30例育龄期子宫内膜息肉患者息肉组织及息肉周围内膜中COX-2 mRNA的表达进行分析发现，COX-2 mRNA在息肉组织及息肉周围内膜中均有较强表达，与正常子宫内膜比较差异有统计学意义（P＜0.01），COX-2在息肉组织和息肉周围内膜中的表达水平差异无统计学意义（P＞0.05），认为子宫内膜息肉的形成是子宫内膜局部环境改变所致，这种局部合成雌激素的能力也是刮宫术后子宫内膜息肉复发的原因之一，且推测在息肉组织及息肉周围内膜中可能存在COX-2和雌激素的正反馈环，导致局部的高雌激素状态，促进内膜增生及息肉形成。对于COX-2在息肉中和正常内膜中表达，Maia等［16］与纪统慧等［17］有不同的研究结果，可能与对照组的选择有关，Maia等的对照组包含输卵管因素不孕的患者，而COX-2是公认的致炎因素。而纪统慧等研究亦未得出COX-2在子宫内膜息肉的表达与月经周期有关，可能与样本量相对过少有关，值得进一步研究。

Erdemoglu等［18］研究18例绝经前和22例绝经后子宫内膜息肉患者息肉组织中COX-2的表达，入组患者排除了使用非甾体抗炎药物，激素替代疗法和其他含雌激素药物，结果息肉组中无论间质还是腺体COX-2的表达均呈阳性。绝经前患者间质中COX-2的表达量比绝经后患者增高（P＜0.05），但绝经前后患者腺体中COX-2的表达差异无统计学意义（P＞0.05）。提示COX-2在子宫内膜息肉中有表达，且在绝经前和绝经后息肉组织中可能有共同的发病机制。薛翔等［19］研究绝经前、后子宫内膜息肉患者息肉组织中COX-2的表达显示，绝经前组COX-2在息肉腺体和间质的表达均高于正常增生期子宫内膜（P＜0.05）。绝经后组COX-2在息肉间质和腺体中的表达均高于绝经后萎缩型子宫内膜（P＜0.05）。COX-2在绝经前、后息肉腺体中的表达差异无统计学意义（P＞0.05），COX-2在绝经前息肉间质中的表达高于绝经后息肉间质（P＜0.05）。这与Erdemoglu等的实验结果部分类似，绝经前后息肉中COX-2的高表达提示COX-2在绝经前后子宫内膜息肉发生、发展中可能起到了一定作用。比较绝经前后息肉组织中COX-2的表达发现，除COX-2在腺体的表达无差异外，COX-2在间质的表达、绝经前息肉的表达均高于绝经后，这与体内激素水平的变化保持一致。据此推测激素水平对COX-2的表达起一定作用。

2.2子宫内膜息肉、COX-2与恶变一般情况下，肿瘤标记物的存在和（或）浓度增加可能与组织的增殖有关［6］。Shirakawa等［20］报道，COX-2在人类许多癌前病变和恶性肿瘤中都有高表达，提示COX-2可能参与了恶性肿瘤的发生发展。最近的研究表明COX-2影响肿瘤的发生发展［6-8，12，21］，但其与息肉的关系没有确切结论。Lee等［22］对大量文献分析显示，绝经后子宫内膜息肉患者，息肉恶变或患癌前病变的发生率为5.42％（214/3 946），育龄妇女为1.7％（68/3 997）；有阴道出血的子宫内膜息肉患者恶变率为4.15％（195/4 697），无阴道出血的患者为2.16％（85/3 941）；伴有阴道出血的绝经后子宫内膜息肉患者恶变率为4.47％（88/1 968）；无阴道出血的绝经后子宫内膜息肉患者恶变率为1.51％（25/1 654）。

Giordano等［23］分析了6例恶性息肉样病变的临床资料和组织病理学特点，发现所有恶性息肉均发生在绝经后妇女，COX-2的表达与子宫内膜息肉癌变相关。免疫组织化学染色发现肿瘤细胞细胞质COX-2的表达，并且无论病变程度或发展的阶段，COX-2在恶性息肉中均高表达（50％以上的细胞表达）。提示COX-2的表达可能与子宫内膜息肉癌变过程有关，但是作者研究的样本量很少，有必要通过进一步的实验证实这个假说。

Antunes等［24］检测了362例绝经后良性息肉和28例绝经后恶性息肉患者COX-2的表达，结果显示子宫内膜息肉的恶变率为7.1％，并常伴绝经后出血。恶性息肉腺体中COX-2的表达比良性息肉增高（P＜0.001），恶性息肉间质中COX-2的表达比良性息肉表达增高（P＜0.01）。而Faloppa等［25］研究了53例良性息肉、37例子宫内膜增生、17例子宫内膜上皮内瘤变（EIN）和218例子宫内膜癌患者的COX-2表达，结果COX-2在子宫内膜癌的表达比非恶性疾病减少，并且COX-2在子宫内膜增生中的表达比在息肉中高（P=0.004），推测COX-2的表达可能归结于炎症过程。子宫内膜癌可能起源于子宫内膜的增生，然后发育成不典型病变，最后达到的侵袭性肿瘤阶段［26］，但研究并没有显示子宫内膜癌中的COX-2表达和增生有直接关系，且COX-2参与子宫内膜息肉恶化需要进一步的研究来证实。

2.3子宫内膜息肉、COX-2与肥胖和不孕Pinheiro等［27］研究了515例绝经前和绝经后良性子宫内膜息肉患者，并检测COX-2在肥胖和非肥胖患者中的表达，结果肥胖的绝经后子宫内膜息肉患者比非肥胖患者腺体COX-2的表达升高。因此，与肥胖相关的代谢变化和生长因子可能影响COX-2表达。Xiao等［28］检测了30例子宫内膜息肉患者和30例无子宫内膜息肉患者子宫内膜COX-2的表达，COX-2主要表达于子宫内膜的腺上皮细胞，在正常内膜组织中的表达与月经周期有关，增殖期COX-2低表达，而分泌期呈高表达，与Hannan等［29］和Laschke等［30］的研究结果一致。Matsumoto等［31］和Shah等［32］研究显示前列腺素在着床过程中起重要作用，COX是前列腺素合成的限速酶，COX-2基因缺失小鼠的着床及蜕膜化过程受阻，COX-2是评价子宫内膜容受性的重要因素。Xiao等［28］结果显示，子宫内膜息肉患者“种植窗”子宫内膜中的COX-2含量明显低于正常子宫内膜，提示子宫内膜息肉患者子宫内膜对胚胎的容受性发生改变，可能影响胚胎着床，导致部分患者不孕。子宫内膜息肉确切的发病机制并不明确，与不孕的关系更值得探讨。深入研究COX-2在子宫内膜息肉发病中所起的作用，对该病的治疗，尤其是合并不孕的治疗有重要意义。

3　结语

COX-2与子宫内膜息肉的研究尚无统一结论。首先由于各个研究选取的试验法及标本选取时间以及使用的抗体不同，很难比较COX-2表达的结果。其次，样本量小，缺乏大样本试验单纯证明子宫内膜息肉及正常内膜的关系，而且很难排除其他原因的干扰，如雌激素会引起炎性反应导致COX-2的表达增加。总之，需要大样本的试验和统一的月经周期进一步研究COX-2与子宫内膜息肉的关系，以便为临床治疗和预防提供新的思路和参考。

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［本文编辑王琳］

Research Progress of Cyclooxygenase-2 in Endometrial Polyps

ZHANG Jia-nan，TANG Xiao-han，LU Mei-song.
First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，China

Endometrial polyps（EP）is clinically more common gynecological disease that can lead to irregular uterine bleeding，increased menstrual flow，infertility，and there is a certain degree of malignant transformation rate.With the development of reproductive medicine and hysteroscopy，diagnosis and treatment of EP has been greatly improved，but the pathogenesis of EP remains unclear.Recent studies have found that the incidence of EP may be the result of multiple factors.The role of cytokines in EP is paid more and more attention.Cyclooxygenase-2（COX-2）is a prostaglandin synthesis as a major ratelimiting enzyme in metabolism of arachidonic acid to its various prostaglandins products.COX-2 expression regulated primarily at the transcriptional level，when cells stimulated by growth factors and cytokines，lipopolysaccharides，genes and other stimulus，after a series of signal transduction，induced the COX-2 transcription and expression，which has an important role in tumor development and is closely related to onset of the EP.COX-2 expression in EP may provide a new breakthrough for the EP's research and treatment.

Polyps；Endometrium；Cyclooxygenase 2；Endometrial polyps

150000哈尔滨医科大学附属第一医院

△审校者肉的发生也有其他危险因素，如高血压、肥胖、激素治疗、三苯氧胺的使用［6］和糖尿病［7］。一些研究发现，60岁以上的女性出现绝经后出血的症状也是恶性息肉的危险因素［7-8］。近年国内外大量的研究结果表明，息肉的发生是多种因素共同作用的结果，本文就环氧合酶2（COX-2）与子宫内膜息肉的关系进行综述。

2015-02-02）