内源性大麻素系统在皮肤病的研究进展

杨竞 黎兆军

内源性大麻素系统在皮肤病的研究进展

杨竞 黎兆军

内源性大麻素系统在人体有广泛的生理学作用，与镇痛、免疫调节、能量代谢等有关，并在调节瘙痒中起重要作用，影响瘙痒的发生与发展。内源性大麻素受体为G蛋白耦联受体，具有保护神经、抗炎、抑制肿瘤细胞生长等作用。随着研究的深入，发现内源性大麻素系统参与皮肤细胞存活、增殖和分化的调控，是维持皮肤稳态的关键因素。越来越多的研究表明，内源性大麻素系统与众多皮肤病的发生发展密切相关，靶向调控内源性大麻素系统可能有益于相关皮肤病的治疗。

内源性大麻酚类；受体，大麻酚；皮肤疾病；镇痛；免疫调节；瘙痒症

皮肤作为外周系统最大的器官，被覆于身体表面，保护机体免受各种理化因素的伤害，同时参与各种生理病理过程，是机体重要的神经-免疫-内分泌器官。内源性大麻素系统（ECS）在人体广泛分布，并参与诸如免疫、疼痛、瘙痒等生理病理过程，但在皮肤病方面的研究较少。

1 ECS及其研究进展

ECS是由内源性大麻素、G蛋白耦联的大麻素受体（CNR）、激活它们的大麻素衍生物及其相关的生物化学体系（前体细胞、合成和降解酶类、载体）组成。ECS属于具有生物活性的不饱和脂肪酰胺类和酯类，目前内源性大麻素包括N-花生四烯酰乙醇胺（AEA）、2-花生四烯酰甘油、noladin ether、virodham和N-花生四烯多巴胺。其中AEA和2-花生四烯酰甘油是最早被分离、鉴定出的内源性大麻素，也是脑内重要的神经递质。其他内源性大麻素类化合物可通过抑制内源性大麻素的代谢或细胞重摄取，表现出内源性大麻素的活性，包括油酰乙醇胺、十六酰胺乙醇和一个新的arachidonoyl氨基酸家族［1］。

ECS主要通过两种重要的G蛋白耦联型大麻素Ⅰ型受体（CNR1）和大麻素Ⅱ型受体（CNR2）发挥其生理效应。20世纪90年代初，CNR1和CNR2被成功克隆，并且首次从猪脑中提取出内源性CNR，随着CNR的众多外源性配体的发现，引发了大量针对ECS在各种生理、病理过程中的作用探讨，其论文呈指数增长［2］。最初CNR1被认为仅限于中枢神经系统，后来发现CNR2存在于免疫细胞的周边。到目前为止的研究已表明，功能性ECS几乎存在于所有的周边器官系统。

研究显示，通过调节ECS，可以影响人体各种生理病理过程，并可作为众多疾病的潜在治疗手段［3］，涉及领域包括免疫［4］、炎症［5］、神经退行性变［6］、胃肠道［7］、肝脏［8］、心血管疾病［9］和肥胖［10］、缺血/再灌注损伤［11］、肿瘤［12］和疼痛［13］等。其中大麻素受体作为ECS的重要组成部分起着关键作用。

1.1 CNR1分布特点及其作用机制：CNR1的分布特点可能与内源性大麻素对认知、记忆、运动控制的调节功能有关，已有研究证明，CNR1主要位于脑、脊髓与外周神经系统中。脑内CNR1主要分布于基底神经节（苍白球、黑质、外侧纹状体）、小脑和大脑皮层；此外，在延髓、中脑导水管周围、脊髓后角等疼痛传导通路也有大量分布。外周神经系统表达的CNR1较中枢神经系统少，并且大多分散于诸如神经末梢等处，介导神经递质的释放［14］。

当机体出现生理应激或病理刺激时，CNR1被激活，经G蛋白转导，抑制腺苷酸环化酶，使cAMP含量减少，并进一步抑制了依赖cAMP的蛋白激酶。蛋白激酶被抑制后兴奋外向性K+流，同时CNR1还与N、Q/P型电压依赖性Ca2+通道相耦联，抑制了N、Q/P型电压依赖式Ca2+通道，使Ca2+内流减少，进而使突触前膜神经元内神经递质释放减少，如γ氨基丁酸、谷氨酸，最后影响突触后膜分别产生兴奋性或抑制性作用。

1.2 CNR2分布特点及其作用机制：大麻素Ⅱ型受体（CNR2）主要分布于外周调控免疫功能的细胞中。最近在脑、感觉神经元和外周神经中也发现了CNR2［15］。已有报道，CNR2在正常皮肤主要分布于上皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞、感觉神经纤维、毛囊、汗腺等部位［16］，参与皮肤感觉传导、疼痛机制、皮肤免疫、皮肤肿瘤、细胞分化等重要的生理病理过程。

有研究表明，CNR2可能和多种G蛋白以及体内其他的效应系统耦联。CNR2通过Gi/o调节腺苷酸环化酶的信号转导通路，减少cAMP含量，使促炎症细胞因子，如白细胞介素（IL）1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）α的合成减少，从而发挥对免疫系统功能的抑制作用［17］。CNR2可调节丝裂原激活的蛋白激酶信号通路。CNR1和CNR2激动剂WIN55，212-2以CNR2依赖的方式诱导淋巴瘤细胞p38蛋白激酶信号通路激活，从而增加细胞凋亡［18］。ECS目标因子AEA可通过CNR2增强脂多糖/干扰素（IFN）γ诱导的小鼠小胶质细胞中细胞外信号调节激酶1/2和氨基末端激酶的激活［19］。

2 ECS与皮肤

近年来，随着ECS研究的深入，发现ECS参与皮肤细胞增殖，存活和分化的调控，是维持皮肤稳态的关键决定因素。

2.1 表皮：Petrosino等［20］已证实，在皮肤角质形成细胞中存在ECS的目标因子AEA。有研究用培养的人体角质形成细胞和皮肤器官培养模型通过使用药理学和分子生物学方法，证实AEA无论在体外模型还是细胞中均明显抑制角质形成细胞增殖并诱导其凋亡。而AEA作用途径最可能是通过非选择性高浓度Ca2+激活离子通道瞬时受体电位香草酸亚型1，并伴随Ca2+内流。这一系列细胞活动可能是由涉及代谢型大麻素受体CNR1的活化和“离子型大麻素受体”离子通道瞬时受体电位香草酸亚型1的连续接合组成的信号转导机制介导的［21］。Wilkinson 等［22］的研究亦证实，大麻素受体可抑制KC增殖，因此，大麻素受体激动剂可作为银屑病治疗的药物之一。

2.2 皮肤附属器：有研究表明，CNR1拮抗剂有诱导小鼠毛发生长的作用［23］。在人源性皮脂腺细胞SZ95中观察到依赖CNR2调控的内源性大麻素AEA和2-花生四烯酰甘油［24］。提示CNR2主要是表达于人类未分化的上皮细胞。AEA和2-花生四烯酰甘油可增强脂质代谢和诱导细胞凋亡（主要是凋亡驱动），是皮脂腺细胞分化的标志。此外，内源性大麻素也上调参与脂类合成关键基因（如过氧化物酶体增生物激活受体转录因子及其靶基因）的表达。上述研究表明，人类皮脂腺细胞可能通过CNR2介导的内源性大麻素信号传导系统，正调节脂质代谢和细胞凋亡。提示ECS的脂质介质是人类毛囊皮脂腺单位生长控制的关键因素之一。由于大麻素可经皮渗透，可探索这类化合物用于痤疮、脂溢性皮炎等相关皮肤疾病局部治疗的可能性。

2.3 皮肤免疫相关疾病：Dobrosi等［24］在人类和小鼠皮肤细胞中观察到大量CNR1和CNR2调节介导的免疫反应，包括皮肤神经纤维细胞、肥大细胞、KC和皮肤附属器细胞。在小鼠模型IgE诱导的皮肤过敏反应中，合成的非选择性大麻素受体激动剂及其衍生物表现出明显的抗炎活性［25］。

2.4 皮肤瘙痒：十六酰胺乙醇与润肤乳膏合用可缓解湿疹等多种疾病引起的瘙痒。研究证明，十六酰胺乙醇缓解瘙痒与其下调神经性P物质或免疫介导的肥大细胞脱颗粒有关［26］。大麻素受体激动剂可以通过调节内源性大麻素在皮肤各层的分布数量有效缓解不同程度疼痛和瘙痒［27］，内源性大麻素系统有可能成为止痒靶位。

3 结语

ECS广泛分布于人体中枢神经和外周的各种组织和器官，内源性和外源性的大麻素物质通过受体介导在镇痛、免疫调节、心血管、能量代谢等多方面发挥作用。两种类型大麻素受体在组织分布上的差异性以及与配体结合的系统性提示，内源性大麻素在神经-免疫轴之间可能起着单向或双向调节作用。皮肤ECS的主要生理功能可能是适当控制和均衡皮肤细胞增殖、分化、存活以及调节其免疫能力和（或）耐受性。皮肤ECS的功能改变可能与一些皮肤病的发生发展相关。因此，恢复ECS正常功能将有助于对这些皮肤疾病防治。

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Endocannabinoid system in dermatoses

Yang Jing,Li Zhaojun.Institute of Dermatology and Venereology,Affiliated Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang 524000,Guangdong,China

Endocannabinoid system has a broad spectrum of physiological effects in human body,is associated with analgesia,immune regulation and energy metabolism,plays an important role in the regulation of pruritus,and affects the occurrence and development of pruritus.Endocannabinoid receptors,a kind of G protein-coupled receptor,can protect nerves,counteract inflammation and inhibit tumor cell growth.Recent research has found that the endocannabinoid system is involved in the regulation of survival,proliferation and differentiation of skin cells,and is a key factor for maintaining skin homeostasis.More and more studies have also demonstrated that the endocannabinoid system is closely related to the occurrence and development of numerous dermatoses,and targeted regulation of the system may benefit the treatment of related dermatoses.

Endocannabinoids;Receptors,cannabinoid;Skin diseases;Analgesia;Immunomodulation;Pruritus

Li Zhaojun,Email:skindoctor@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.017

524000湛江，广东医学院附属医院皮肤性病研究所

黎兆军，Email:skindoctor@163.com

本文主要缩写：ECS：内源性大麻素系统，CNR：大麻素受体，AEA：N-花生四烯酰乙醇胺

2014-06-19）