变应原特异性免疫治疗在特应性皮炎中的应用进展

常欣悦 窦侠 马刚

变应原特异性免疫治疗在特应性皮炎中的应用进展

常欣悦 窦侠 马刚

变应原和特应性皮炎的发病有着密切的相关性，目前已有研究肯定了皮下注射免疫治疗和舌下免疫治疗这两种途径的免疫治疗在特应性皮炎中应用的有效性和安全性，变应原特异性免疫治疗被认为是唯一针对病因可以改变变应性疾病自然进程的治疗方法。也有一些新的有应用前景的免疫途径如淋巴管内免疫治疗和经皮免疫治疗等。

皮炎，特应性；变应原；变态反应和免疫学；治疗应用；病人安全

变应原特异性免疫治疗（ASIT）是指给部分Ⅰ型变应性疾病患者连续注射或通过其他途径给予诱导其变态反应的变应原（过敏原），并逐渐递增剂量，从而增强患者对此类变应原的耐受性，达到减轻或消除症状的目的，旧称脱敏治疗。目前，认为ASIT是唯一针对病因治疗可以改变变应性疾病自然进程的治疗措施。ASIT的方法有很多种，根据变应原进入机体的途径可将ASIT分为皮下注射免疫治疗（SCIT）、舌下免疫治疗（SLIT）、淋巴管（结）内免疫治疗［1］（ILIT）和经皮免疫治疗（EPIT）等。ASIT已经得到世界卫生组织和世界过敏组织的认可。目前，特应性皮炎（AD）虽然不是ASIT的适应证，但是近年来开展的相关研究显示其在AD治疗中的价值。

1 变应原是AD发病的重要诱因

AD是一种与遗传过敏素质有关的慢性炎症性皮肤病，表现为瘙痒及湿疹样皮肤改变，常伴发哮喘、过敏性鼻炎，严重影响患者及其家庭成员的生活质量。AD的病因及发病机制复杂，目前认为与遗传易感、免疫调节失衡以及环境促发因素相关。在一定的遗传背景下，环境因素作用于皮肤诱发Th2细胞为主的免疫炎症，同时伴有多种炎症相关细胞的活化，包括树突细胞、T细胞、角质形成细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核/巨噬细胞等。

有研究表明，AD发病与多种外源性变应原有关，如尘螨、花粉、食物、金黄色葡萄球菌等［2-3］。屋尘螨被认为是与变态反应性疾病发病相关的最重要的气传变应原，且很难完全避免。另有研究发现，食入过敏原会诱发近40%的中重度AD患儿出现湿疹样皮疹，且有食物过敏的患者一般均伴有相应的过敏原皮试阳性及血清总IgE和特异性IgE升高。更重要的是，食物过敏相关的特异性T细胞在AD患者皮损处增加，为这些食物过敏原引起皮炎反应提供了更为直接的证据［4］。另外，在AD患者中进行气传变应原和食入过敏原的特应性斑贴试验可诱发特征性的湿疹样皮损，也提示变应原与AD发病的相关性。以上证据均证实，环境中变应原是导致AD发作、加重及复发的常见诱发因素［5-6］，因此在AD治疗中应采取回避治疗或针对变应原治疗的策略。

2 ASIT的治疗机制

ASIT治疗变应性疾病的免疫学机制至今尚未完全阐明。近年来的研究提示可能涉及以下免疫调节机制：

2.1 ASIT的极早期脱敏效应：研究发现，在第1次皮下注射变应原进行ASIT治疗后便可以降低肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活性，减少过敏性休克的发生，这可能是肥大细胞和嗜碱性粒细胞中炎症介质在严重过敏反应的阈值之下多次释放而被耗竭，因此再接触变应原时肥大细胞和嗜碱性粒细胞短时间内无法大量释放炎症介质从而发挥了保护效应［7-8］。

2.2 诱导生成变应原特异性调节性T细胞（Treg细胞）：ASIT可引起某些特异性Treg细胞和免疫抑制性细胞因子白细胞介素（IL）10、转化生长因子β等的产生，从而诱导和维持免疫耐受。ASIT能引起特异性IL-4+T细胞减少，也可引起分泌IL-10的CD4+CD25+T细胞增多［9］。IL-10可从多方面抑制T细胞的活化，如通过酪氨酸磷酸酶SHP-1来抑制T细胞的CD2和CD28表达、诱导共刺激分子从而抑制变应原特异性T细胞的活化。IL-10也可抑制单核细胞和巨噬细胞的活化，还可抑制单核细胞和树突细胞表面的共刺激分子表达、下调主要组织相容性复合体Ⅱ类分子并抑制这些细胞的抗原提呈能力等［10］。

2.3 调节抗体应答：在ASIT早期，使用低剂量变应原治疗2～4周时，IL-10即开始升高，但当使用较高剂量变应原治疗6～12周时，特异性IgG、IgA、IgE才开始升高［11］。研究发现，变应原特异性IgG4的升高意味着抗炎免疫和免疫耐受机制被激活，过敏症状即缓解［12］。而特异性IgE则为一过性升高，在类变应原免疫治疗建立后逐渐下降，IgG4的升高大于IgE的升高。

2.4 抑制效应细胞功能：研究发现，ASIT能有效地提高肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化的阈值，降低IgE介导的组胺释放，同时减少CD4+T细胞和嗜酸性粒细胞等效应细胞进入靶组织［13］。

3 ASIT在AD中的应用

虽然ASIT用于治疗变应性疾病已有百年的历史，但关于其在AD中的临床应用并不多。

Novak等［14］在德国21个中心进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，对168例尘螨过敏的AD患者采用螨提取物进行皮下注射，疗程18个月。主要疗效评价指标是特应性皮炎评分（SCORAD）和基础治疗药物用量。结果显示，SCIT组和安慰剂组总体有效率差异无统计学意义。但在SCORAD＞50的重度AD患者中，SCIT组与安慰剂组相比SCORAD评分降低18%，两组差异有统计学意义。两组患者不良反应发生率差异无统计学意义。对桦树花粉过敏的AD患者的ASIT治疗研究较少。Novak等［15］对55例临床确诊桦树花粉过敏的中重度AD患者连续进行SCIT治疗12周，之后在桦树花粉季节继续进行SCIT治疗共持续1年。治疗结束时对SCORAD评分、安全性及皮肤病生活质量指数进行评估，结果显示，SCORAD评分降低34%（P＜0.001），DLQI增高 49%（P＜0.001），均有统计学意义。14.5%的患者出现轻度系统性反应，34.5%的患者出现轻度局部反应，没有患者因不良反应而中断治疗。

也有一些学者开展了SIT和其他治疗联合治疗AD的临床研究。Nahm等［16］对20例尘螨过敏的AD患者使用尘螨浸出液和组胺免疫球蛋白皮下注射联合治疗12个月，分别在治疗6个月和12个月时进行SCORAD评分并与基线进行比较。18例患者完成试验，6个月时SCORAD评分由基线的43.6±15.9降低为27.8±18.3，12个月时降低为18.3±14.9（P＜0.001），差异有统计学意义。试验过程中无严重不良反应。该研究结果提示，SIT和组胺免疫球蛋白联合治疗AD有效，但仍需要更多的双盲、对照试验来验证。

Nahm和Kim［17］联合SCIT和环孢素治疗 9例屋尘螨过敏的AD患者，治疗持续12个月，其中8例受试者完成试验。试验中根据患者临床改善情况调整每日环孢素用量及疗程。结果显示，治疗6个月时，SCORAD评分由基线的71.5±15.5降低为20.4±14.6，12个月时降低为26.3±13.6，差异有统计学意义。其中4例患者在治疗开始后8个月内停用了环孢素。试验过程中均未出现严重不良事件。

SLIT由于患者免受SCIT时注射的痛苦，并可自行在家中进行治疗，近年来被更多地用于免疫治疗。一项随机对照临床研究比较了107例AD患者进行基础治疗加粉尘螨滴剂与单纯基础治疗的疗效，结果显示，粉尘螨滴剂治疗组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义，并且粉尘螨滴剂治疗组每日基础治疗用药指数较对照组少［18］。国内也有研究显示，SLIT可改善AD的临床症状，降低AD复发率，无严重不良反应，容易被儿童接受，安全性也更高，值得临床推荐使用［19］。

4 其他途径的ASIT

SCIT和SLIT是应用最为广泛的变应原特异性免疫疗法，但仅有5%的过敏患者选择并坚持接受ASIT治疗，这或许是由于治疗持续时间长或治疗方法不便而造成患者依从性差。因此，也有学者尝试改变免疫途径来进行治疗如ILIT和EPIT。动物实验中发现，ILIT治疗时注射变应原的量可以少于1/1 000 SCIT注射剂量，抗体应答反应则可达SCIT反应的10倍以上，并且患者疼痛感并不增加［20］。

EPIT治疗原理为利用皮肤所具有的免疫功能来达到疗效。EPIT的疫苗治疗流感已在动物实验中取得成功［21］。在对变应性疾病的治疗研究中，Mondoulet等［22］对4种变应原过敏小鼠进行的试验结果显示，EPIT和SCIT具有相同的疗效。Senti等［23］在一项单中心、双盲、安慰剂对照的试验中，对132例花粉过敏的鼻炎患者进行持续3年的EPIT治疗和随访观察，在第1年花粉季节时，持续6周EPIT的治疗，发现在4～5个月后开始起效，最高剂量组患者的症状和对照组相比在第1年下降30%以上，第2年下降24%，未发现严重的全身不良反应。由于皮肤角质层的屏障作用，EPIT时需要在皮肤上划痕或者透明胶带剥脱以促使变应原能够透皮并接触效应细胞，有研究表明，未来的EPIT治疗可与微针联合以达到更好的透皮效果［21，24］。

5 结语

ASIT作为唯一针对变应性疾病病因治疗的方法，已在部分临床试验中证实了其治疗AD的有效性和安全性。SCIT和SLIT是目前较普遍的治疗方法，新的给药途径如，ILIT和EPIT在变应性疾病治疗中的疗效还在验证中，需要大量对照的临床试验来证实其有效性和安全性。

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Application of allergen-specific immunotherapy in atopic dermatitis

Chang Xinyue,Dou Xia,Ma Gang.Department of Dermatology,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen 518036,China

Allergens are closely related to the occurrence of atopic dermatitis （AD）.Studies have verified the effectiveness and safety of subcutaneous injection immunotherapy and sublingual immunotherapy for the treatment of AD.Allergen-specific immunotherapy has been considered to be the only etiotropic treatment that can change the natural course of allergic diseases.Moreover,there have been some new promising immune approaches,such as intralymphatic immunotherapy and epicutaneous immunotherapy,to the treatment of AD.

Dermatitis,atopic;Allergens;Allergy and immunology;Therapeutic uses;Patient safety

Ma Gang,Email:szmagang@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.012

518036深圳，北京大学深圳医院皮肤科（常欣悦、窦侠、马刚）；汕头大学医学院（常欣悦）

马刚，Email:szmagang@medmail.com.cn

本文主要缩写：ASIT：变应原特异性免疫治疗，SCIT：皮下注射免疫治疗，SLIT：舌下免疫治疗，ILIT：淋巴管内免疫治疗，EPIT：经皮免疫治疗，AD：特应性皮炎，IL：白细胞介素，SCORAD：特应性皮炎评分

2014-05-27）