LRIG1、EGFR基因在恶性肿瘤中的研究现状

张思远　贺军

摘要：人体内有癌基因和抑癌基因，共同对正常细胞的生长、增殖和衰亡进行精确调控，本研究从LRIG1、EGFR基因的结构和分布出发，对两者在恶性肿瘤中的文献研究进行了分析，并据此进行了归纳。

关键词：LRIG1；EGFR基因；肿瘤；文献归纳

癌基因广泛存在于生物界，从酵母到人的细胞普遍存在，是病毒来源或细胞来源的具有致癌能力或致癌潜能的基因，这类基因大多数情况下不表达，或者其表达其表达水平不足以使细胞发生恶变；抑癌基因是一类通过抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。本研究从LRIG1、EGFR基因的结构和分布出发，对两者在恶性肿瘤中的文献研究进行了分析，并据此进行了归纳。

1 LRIG1基因的研究现状

1.1 LRIG1基因的结构与分布 LRIG1（富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样多肽1）是新近发现的一类基因，是LRIGs家族成员（LRIGl、LRIG2和LRIG3）之一，在哺乳动物体内广泛存在，该基因定位于人染色体3p14.3位点上，其编码产物是一类跨膜蛋白，其结构由胞外段、跨膜段和胞内段三部组成，其中胞外段由15个亮氨酸重复序列

单位和3个C2型免疫球蛋白样结构域组成。

1.2 LRIG1基因与肿瘤的关系 目前对其家族研究较为透彻的是LRIG1，研究表明其与多种恶性肿瘤密切相关。充当脂多糖反应应答受体的LRIGI对于激活单核巨噬细胞具有关键作用。

Nilsson [1]等检测了 LRIG1 蛋白在人体多种组织和部分肿瘤的表达，发现与相应的正常组织比较，肿瘤组织中 LRIG1 的表达水平明显降低或者缺失，这说明 LRIG1 与肿瘤的发生发展存在一定的关系，但其低表达的原因和调控机制不很明确。Thomasson 等[2]运用定量 RT-PCR 和免疫组织化学方法对肾癌组织标本进行了检测，其中LRIG1 的表达结果显示了LRIG1在肿瘤组织中的表达明显比正常组织中的表达要低，而且肿瘤组织中的EGFR/LRIG1 表达不断增加，可能与癌细胞侵袭，增值有很大的关系。我国学者叶飞[3]用RT-PCR和Western blot方法分别检测了胶质瘤H4细胞系和LRIG1质粒转染胶质瘤H4细胞系，结果发现H4细胞系中，转录水平和蛋白水平L RIG1表达都很低，EGFR的表达则相反，而转染后的H4细胞系，转录水平和蛋白水平L RIG1表达都很高，EGFR的表达很低，这些提示 LRIG1 表达的下调或缺失可能潜在地导致 EGFR 抑制信号的消失和持续的 EGFR 活化。

目前认为人体肿瘤的发生、发展与遗传、环境和Epstein-Barr（EB）病毒感染等多因素有关，特别是EB病毒与肿瘤密切相关。但是哪些病毒基因参与肿瘤的发生、发展还不是非常清楚。很多实验提示，LRIG1 mRNA在恶性肿瘤组织中表达率减低和部分表达缺失，初步说明在癌发生发展中可能是由于LRIG1基因失活而不能发挥抑制肿瘤的作用，但是其通过何种通路，实现怎样的传导机制，目前来说，尚未非常明确。到现在为止，人们了解的LRIG1基因的了解还非常有限，其功能，作用机制和相关基因通路等都还在进一步研究中。

2 EGFR基因的研究现状

2.1 EGFR基因的结构 EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，其基因定位于7p13-q22区，编码分子量为170kD的跨膜糖蛋白。是EBV裂解早期表达，是近年来公认的导致细胞恶性转化的病毒癌基因，其具体为止是在EBV 基因组上，其全长576bp，拥有190个密码子，都存储在开放读码框中，而且还有编码17kDa 的蛋白质也在其中存储，EGFR基因属于Bc-l 2 家族[4]。

2.2 EGFR与肿瘤的关系 Henderson 等[5]曾用EGFR 表达载体pDH222 转染3 种BL 细胞系Wan-BL， Akata-BL 和Raj-i BL， 结果显示EGFR 能提高3 种细胞在低血清培养基或含ionomycin 培养基中的生存能力。Huang 等[6]为研究EGFR 表达在Co60 照射后的鼻咽癌细胞中的抗凋亡作用，构建EGFR 高效表达载体转染鼻咽癌细胞系CNE2，然后用流式细胞仪检测Co60照射以后，细胞发生了增殖，并且活性改变了，也可以发现照射前的EGFR 表达对G1 期细胞的数量发生了很大的影响，照射后的EGFR 则能降低CNE2 细胞的凋亡率，增加S 期细胞的百分数。

研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；EGFR的配体通过自分泌形式激活EGFR的细胞增殖，而两者的表达发生协同性，则预示着肿瘤的预后发生了不良反应，例如，在乳腺癌中发现了[7]TGFα与EGFR的共同协同表达，而且这种协同与患者之间的生存率存在着明显的相关性。而Kopp等人[8]研究发现，肿瘤的自分泌生长产生的原因是EGFR的过表达及其配体表达。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。

3展望

目前此类研究多涉及肿瘤因子，细胞因子，各种抗体等，其共同发挥作用，对人体的疾病发生发展起到了作用，这种作用的发生，使得目前靶向治疗的研究也较为火热。生物治疗经过多年的理论探索和研究实践，已经告别了婴儿时期，正逐步走向成熟，随着对肿瘤发生和发展研究的不断深入，以及分子生物学及相关技术的发展和完善，使各种生物治疗方法不断完善。将生物治疗和传统的肿瘤治疗方法相结合的综合治疗，有可能改善各种恶性肿瘤的治疗效果。

参考文献：

[1]Nilsson. Growth of human gastric carcinomas and expression of epidermal growth factor，transforming growth factor-alpha[J]，epidermal growth factor receptor and oncology，2007，52（5）：385-391.

[2]Thomasson M， Hedman H etal. Gene expression pattern of the epidermal growth factor receptor family and LRIG1 in renal cell carcinoma[J].BMC Res Notes，2012，3（5）：216.

[3]叶飞，过度表达LRIG1基因逆转人胶质瘤侵袭性的机制[J].中华实验外科杂志，2005，22：200-202.

[4]Shpak ED.Dominant-negative receptor uncovers redundancy in The Arabidopsis ERECTA Leucine-rich repeat receptor-like kinase signaling pathway[J].Plant Cell.2003，15（5）：1095-110.

[5]Hedman H， Is LRIG1 a trumour suppressor gene at chromosome 3p14.3 [J].Acta Oncol，2002，41：352-354.

[6]Huang，David L，Anders K.MiRNA expression in urothelial carcinomas：important roles of miR10a，miR 222，miR 125b，miR 7 and miR452 for tumor stage and metastasis，and frequent homozygous losses of miR 31[J].Int J Cancer，2012，12： 36-42.

[7]Olsen DA， Bechmann T et al. Increased concentrations of growth factors and activation of the EGFR system in breast cancer[J]. Clin Chem Lab Med，2012，50（10）：1809-18.

[8]Kopp Mimura，Koji Kono，Akihiro Takahashi，Yoshihiko Kawaguchi，Hideki Fujii. Vascular endothelial growth factor inhibits the function of human mature dendritic cells mediated by VEGF receptor-2[J]. Cancer Immunology， Immunotherapy ，2007 （6）45-46.

编辑/申磊