Vasohibin-1与糖尿病肾病

任慧雯 王秋月

·糖尿病肾病专栏·

Vasohibin-1与糖尿病肾病

任慧雯 王秋月

Vasohibin-1（VASH-1）是一种以负反馈机制调节血管生成的内皮源性分泌蛋白。它能够以负反馈作用机制抑制血管内皮生长因子的作用，参与多种抗血管生成作用。作为机体的自我防御因子，VASH-1能够维持血管内皮的完整性，从而起到抵御糖尿病微血管并发症的作用。近年研究表明，VASH-1对肾小球内皮细胞和系膜细胞具有缓解微血管损害、调节炎性反应、延缓肾间质纤维化等重要功能，对糖尿病肾病具有重要的保护作用，可能成为糖尿病肾病早期治疗的一个新靶点。

糖尿病肾病；Vasohibin-1；血管内皮生长因子

糖尿病肾病（DN）是诱发终末期肾病的主要原因，2型糖尿病患者中约30%～40%发展为DN。在DN早期可观察到肾小球超滤过、肾小球和肾小管上皮细胞肥大、肾小球基底膜增厚等病理改变，直至最终的肾小球硬化和间质纤维化。Watanabe等[1]通过DNA微点阵法分析在内皮细胞中提取出一种新的内皮细胞源性血管生成调节因子vasohibin（VASH）-1。作为抑制血管新生的分泌性蛋白，它能抑制血管内皮生长因子（VEGF）在DN中的促血管生成作用，为分子水平治疗DN提供了新途径，因此受到越来越多的关注。本文对VASH-1在DN中的研究进展进行综述。

1 VASH-1简介

血管生成抑制因子家族VASH是新发现的血管生成调节因子，它包含两个同系物，即VASH-1和VASH-2。其中VASH-1在内皮细胞中表达，抑制血管形成，是内皮细胞凋亡的主要调节因子；而VASH-2与之相反，在单核细胞内表达多于内皮细胞，并在出芽前产生促血管生成作用，二者是具有相反作用的血管生成调节剂[2-3]。Suzuki等[4]分离出的小分子VASH结合蛋白（SVBP），作为VASH-1和VASH-2的分泌伴侣，可增强二者的生物学活性。其中VASH-1广泛存在于人体的组织中，以脑和胎盘表达居多，其次是心脏和肾脏；除内皮细胞外，在造血干细胞中也有表达[5]。VEGF和成纤维细胞生长因子-2都可以通过VEGF受体2或下游主要效应器蛋白激酶Cδ，对VASH-1形成负反馈，抑制内皮细胞的迁移和增殖，从而抑制血管生成[6]。因此VASH-1被证明是调节抗血管生成作用的重要效应分子。

2 VASH-1的抗血管生成作用

VASH-1作为血管生成的调节因子，能明显抑制血管内皮细胞增殖，促使细胞凋亡。已有证据表明VASH-1存在于恶性肿瘤、眼部病变、闭塞性支气管炎、肝硬化、DN、类风湿关节炎等多种疾病的组织

中[7-12]。含有大量未成熟血管及少量肿瘤细胞的小鼠接种VASH-1后，肿瘤生长趋势提升，证明VASH-1能够调节病理性的血管生成[12]。有研究显示，VASH-1可以通过增加超氧化物歧化酶2和沉默信息调节因子2相关酶1，提高内皮细胞对压力的耐受性，延缓血管的病理性衰老趋势[13]。同时VEGF可以直接增加卵巢癌细胞和内皮细胞Zeste同源物2增强子（EZH2）的水平，使抗血管生成因子VASH-1甲基化而失活，显示出较差的预后水平；而沉默EZH2基因会导致内皮细胞VASH-1再活化，抑制血管生成[14]。不仅内源性VASH-1能参与肿瘤血管的发生，充足的外源性VASH-1也可以阻止肿瘤血管出芽，促使剩余血管成熟，并具有增强顺铂抗肿瘤药效的作用[12]。这也预示着VASH-1在肿瘤内皮细胞中的病理性抗血管生成作用可能为判断肿瘤的预后提供依据。

3 VASH-1在DN中的作用

3.1 抗血管生成作用 VEGF参与DN早期的异常血管新生，可能与肾小球肥大、肾间质损害、尿蛋白增加等多种病理改变有关[15]。VASH-1作为VEGF诱导的血管生成抑制剂，对DN微血管病变起重要作用。研究发现在高糖培养的糖尿病小鼠及VASH-1+/-小鼠肾皮质中，足细胞的VEGF-A水平都有所增加，但敲除VASH-1基因也能导致同样现象；此外，在糖尿病VASH-1+/-小鼠和VASH-1siRNA转染小鼠中，其足细胞VEGF-A水平增加，还可能导致DN的恶化[16]。但另有研究指出，糖尿病肾脏中VEGF-A水平的上调可以减少肾脏的微血管损害，因此糖尿病VASH-1+/-小鼠VEGF-A水平增加可能是代偿肾微血管损害所致[17]。血小板-内皮细胞黏附分子CD31存在于血管内皮细胞中，能参与细胞的迁移、血管生成和整合素的激活。与野生型小鼠相比，糖尿病VASH-1+/-小鼠的CD31+肾小球内皮细胞面积进一步增加，表明缺乏VASH-1会促进异常血管生成，导致糖尿病肾脏病变加重[16]。

3.2 调节炎性反应 炎性反应的经典通路是激活M1型巨噬细胞的促炎性因子，增强炎性反应，而激活M2型巨噬细胞的抗炎性因子则能够促进炎性反应组织的修复愈合[18-19]。在2型糖尿病小鼠模型中，VASH-1能抑制M1型巨噬细胞产生的促炎性因子单核细胞趋化蛋白-1和肿瘤坏死因子-α的增加[16，20]。在 VASH-1+/-肾梗阻小鼠中，M2 型巨噬细胞分泌的抗炎细胞因子白细胞介素-10和M2型巨噬细胞的表面标志物CD206表达升高[21]。且已有报道证实M2型巨噬细胞通过单核-成纤维细胞的转变，对小鼠肾脏发挥炎性致病作用[18]。说明VASH-1通过稳定在病理性炎性反应状态下M1型、M2型巨噬细胞的表型，调节炎性因子，稳定单核-巨噬细胞浸润系统，起到抗炎性反应作用。但另有研究证实，促炎性反应信号转导的核因子-κB在肾脏疾病中被激活，肾梗阻小鼠中磷酸化p65及核因子-κB抑制蛋白α水平升高，且在VASH-1+/-小鼠中进一步升高，因此认为VASH-1促进核因子-κB信号通路的激活，从而加速间质炎性细胞浸润，促进DN的炎性化进程[21]。因此在DN的发生中，VASH-1发挥的是抗炎还是促炎作用，还有待进一步研究证实。

3.3 抗纤维化作用 肾脏纤维化是DN晚期的重要病理改变之一，已有报道在1型糖尿病小鼠的肾组织中，VASH-1通过抑制转化生长因子（TGF）-β水平，对早期DN的纤维化产生潜在的治疗功效[10]。肥胖的2型糖尿病小鼠注射编码人VASH-1基因的病毒载体，肾小球肥大、肾小球超滤过、蛋白尿以及系膜基质和Ⅳ型胶原的累积状态显著受抑制，免疫组化显示TGF-β1的增加也受到显著抑制，证明VASH-1具有抑制2型糖尿病肾间质纤维化的作用[20]。还有研究表明，内源性VASH-1通过调节TGF-β1和下游效应分子磷酸化Smad3，对肾间质纤维化产生潜在的保护作用[16]。在VASH-1基因缺陷小鼠中，核因子-κB被激活，TGF-β/Smad蛋白介导的信号转导增强，Smad蛋白可与核因子-κB信号通路相互作用，调节肾脏炎性反应和纤维化[21-22]。由此可推测，VASH-1可通过TGF-β/Smad及核因子-κB信号通路对肾间质纤维化产生保护作用。表明VASH-1的靶向治疗可能成为治疗纤维化相关肾脏疾病的新方法。

VASH-1作为内皮源性分泌蛋白，以独特的负反馈调节机制调节血管生成，在多种疾病中发挥重要的抗血管生成作用。它在肾小球内皮细胞和系膜细胞中调节DN微血管损害，通过调节一系列炎性因子稳定炎性反应，以及通过TGF-β/Smad及核因子-κB信号通路缓解肾间质纤维化，对DN患者的病理评估及治疗具有潜在意义。随着研究的深入，VASH-1有望作为血管靶向药物，对分子水平治疗DN具有重要的研究价值。

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Vasohibin-1 and diabetic nephropathy

Ren Huiwen，Wang Qiuyue.Department of Endocrinology and Metabolism，The First Affiliated Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China

Wang Qiuyue，Email：wqycmu@163.com

Vasohibin-1（VASH-1）is an endothelium-derived secreted protein，which regulates angiogenesisbymeansofnegative feedbackmodulation.VASH-1 suppresses theeffectsofvascularendothelial growth factorwith negative feedbackmechanism，and involve in a variety of anti-angiogenic effects.As a selfdefense factor of the body，VASH-1 maintains the integrity of vascular endothelium，which plays a role in preventingmicrovascular complications of diabetes.Recent studies have found that VASH-1 could relieve microvascular damage，regulate inflammation，and delay renal interstitial fibrosis in glomerularendothelialand mesangial cells.Therefore，VASH-1 plays an important protective role in diabetic nephropathy，and may becomeanew target for the treatmentofdiabetic nephropathy.

Diabetic nephropathy；Vasohibin-1；Vascularendothelialgrowth factor

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：246-247）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.008

辽宁省科技攻关计划项目（2011225017）；沈阳市科技攻关计划项目（F11-262-9-06）

110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科

王秋月，Email：wqycmu@163.com

2015-01-22）