肝硬化基础上慢加急性肝衰竭：一种新发现的临床综合征将重新分类肝硬化（急性）失代偿患者

李海 王十锦

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肝硬化基础上慢加急性肝衰竭：一种新发现的临床综合征将重新分类肝硬化（急性）失代偿患者

李海 王十锦

肝硬化失代偿被认为是一种以肝功能逐渐恶化、肾功能损害、肝性脑病等肝外器官损害并伴有较高死亡率的疾病综合征。但在过去的十几年中，许多专家认为这一系列临床表现中可能存在一种独立的临床疾病实体，即慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）。这种新定义的综合征以肝硬化急性失代偿（acute decompensation，AD）、单或多个脏器官/系统衰竭和极高短期（3个月）死亡率为特点。

一、ACLF的CANONIC研究

（一）研究对象 欧洲慢性肝衰竭研究联盟（CLIF）针对1343例肝硬化患者进行了一项29个欧洲肝病中心参与的前瞻性观察研究（CANONIC研究），该研究目的为探索肝硬化基础上慢加急性肝衰竭的定义、诊断标准、诱因及预后。在该研究中，ACLF是指肝硬化基础上发生的急性失代偿综合征，多伴器官衰竭，短期死亡率高。1343例肝硬化患者（70%为酒精性、10%为HCV）中入院首日即诊断及28天内发展为ACLF的患者比例为30%，包括单纯肾衰竭、单脏器衰竭（非肾衰）伴肾功能受损或1-2级肝性脑病、两个脏器衰竭或超过两个脏器衰竭的病例。

（二）病因和诱因 CANONIC研究中ACLF患者比非ACLF患者年轻，以活动性饮酒为病因的患者占60%，丙型肝炎占13%，活动性饮酒合并丙肝的患者占10%，只有5%的患者是HBV相关的肝硬化患者。该研究的结果并不支持器官衰竭和ACLF是长期失代偿性肝硬化的终末阶段这一传统观点，因为有接近一半的ACLF患者并没有AD史。

在该研究中，最常见的诱因为细菌感染和活动性饮酒，且单纯的消化道出血与ACLF的发生无直接关系。另外还有一部分病例至今未发现明确的诱因。但ACLF的死亡率与诱因存在与否、是何种类并无关联。

（三）临床分级 ACLF是一种动态变化的临床综合征，按严重程度分为三级：ACLF-1型只有一种器官衰竭，ACLF-2型有两种器官衰竭，ACLF-3型有3-6种器官衰竭。ACLF-1型患者的临床缓解率高达55%，ACLF-2为35%，ACLF-3为15%。ACLF在发病后1-2天或3-7天进展最快，故该疾病初期的进展程度是决定短期死亡率的最主要因素。

（四）HBV相关性ACLF 李海等中国学者报道了890例HBV肝硬化AD患者的临床特征，研究对象的筛选方式与CANONIC研究组一致，该研究是对CANONIC研究盲区的补充。该研究发现，乙肝肝硬化相关的ACLF临床特点与酒精性ACLF或丙肝相关性ACLF大体相似，但也有一些不同之处。ACLF-2型是HBV相关性ACLF最常见的类型，随后依次为ACLF-1和ACLF-3，且ACLF的发病率比CANONIC的研究结果要高。最常见的器官衰竭是肝衰竭和凝血系统衰竭，最常见的诱因为细菌感染，其次是乙肝再激活和活动性饮酒，还有一半左右的患者无明显诱因。50%的患者既往无AD病史，死亡率与诱因有无、诱因类型以及AD病史亦无相关，该研究中关于死亡率的研究结果与CANONIC的结果基本一致。

二、ACLF的病理生理机制

在上述两个研究中，ACLF患者的白细胞计数和血浆C反应蛋白（CRP）水平比非ACLF患者要高，且这两者水平越高，衰竭器官个数越多。据此可推测器官衰竭可能是由于过度的炎症反应，也是一种免疫病理反应。

正常人群在细菌感染后，细菌会释放病原相关分子模式（PAMPs），被固有免疫细胞表面的模式识别受体（PRRs）识别，激发一系列信号级联反应，激活炎性因子的转录，使体内炎性因子水平升高。在感染初期，这种炎症反应对抗感染是有益的。但是随着病情进展，过度的炎症反应会造成组织损伤，进而诱发器官衰竭。而感染后期机体多处于免疫抑制状态，再感染风险增加。

而在肝硬化患者中，细菌感染最初的几个小时内，其血浆促炎因子水平明显高于非肝硬化患者。新分离出的单核细胞或外周血单核细胞（PBMCs），脂多糖（LPS，由TLR4识别的一种PAMP）可介导促炎因子及趋化因子生成增多，这种现象在肝硬化患者中也更为明显。但这种肝硬化相关的“细胞因子爆发”机制尚未阐明。感染后期，肝硬化患者体内也存在免疫抑制，单核细胞HLA-DR表达水平及LPS诱导的单核细胞TNF-α水平下降，院内感染风险增加，预后较差。

其实，ACLF的病理生理机制是一个复杂的过程。30%的ACLF患者有细菌感染，菌体释放PAMPs，被PRRs识别，继而触发过度炎症反应。一部分无明显感染的患者，其体内细菌死亡后可释放PAMPs，死亡的肝细胞也可释放危险/损伤相关模式分子（DAMPs），如H MGB1和部分细胞外基质的产物，这些内源性配体也可被TLRs识别，导致无菌性炎症。死亡细胞还会释放热休克蛋白，经TLRs等识别后也可介导炎症反应。通常，在ACLF发生之前，AD患者已有轻微的全身性炎症和氧化应激，细菌及其产物造成的过度炎症反应或任何造成机体耐受能力损伤的机制都能加重组织损伤，加速ACLF的发生和进展。

三、ACLF的预后评估系统

为了规划ACLF治疗方案，对其进行临床评估，并为肝移植名单列序，建立可靠的ACLF评分系统是非常有必要的。CANONIC研究的主要目标之一就是建立这样的评分系统。

CANONIC研究对临床数据和生化检验结果进行分析，筛选出CLIF-C OFs得分、年龄和白细胞计数三种与死亡率独立相关的预后因子，建立了一个专业的预后模型CLIF-C ACLFs。与MELDs、MELD-Nas、CPs相比，这个评分系统能更好的预测28、90、180天及1年的死亡率，而且该评分系统可以随着入院后的干预治疗更新预测结果。

有学者认为在非ACLF的AD患者中，有一组患者确实是低风险的，而另一组患者仍有ACLF发生可能的。区分这两组患者有五个独立的变量：年龄、血清钠、白细胞计数、肌酐和INR。根据这些变量，非ACLF的肝硬化患者的CLIF-C急性失代偿评分系统（CLIF-C ADs）也建立起来。与其他旧评分系统相比，CLIF-C ADs对3个月和12个月死亡率预测更加精确。在实际临床应用中，CLIF-C ADs对死亡率的预测精准度比其他评分系统提高了10%～20%。

上述评分系统是为了应用可测的临床数据评估肝硬化患者的预后。CLIF-C OFs评分应被应用于入院时已有肝性脑病、出血、腹水等肝硬化严重并发症的急性患者，如果结果提示他们已有ACLF，则应进入加强病房或重症监护室，CLIF-C ADs评分的结果则可以用来评估这些患者3-7天内的临床治疗是否有效。如果尚无ACLF，则选用CLIF-C ADs评分对其进行预后评估。

四、ACLF的临床管理

（一）一般处理 ACLF患者一般处理的主要原则为早期发现和寻找诱因。ACLF患者应安排在加强或重症监护病房，肝移植的候选人应转移到移植中心监管。有器官衰竭的患者应得到相应的处理。循环系统或肾衰竭的液体复苏需要谨慎进行，避免过度输液而导致水肿。用白蛋白或晶体扩充血容量时应限速，当循环或肾功能不再改善时应及时停止输液。钠排泄障碍和液体潴留会导致水肿和稀释性低钠血症。脑功能应实时监测，一旦发生肝性脑病立刻处理。肝功能，尤其是血清胆红素和凝血酶原时间，应每日检测。

（二）肝移植 肝移植是ACLF的一种有效治疗方式，肝移植后1年生存率约为80%。然而，因为年龄、合并症、器官衰竭等原因，并非所有的ACLF患者都能成为肝移植候选人，得到肝移植治疗的患者比例仍然很小，我们需要更多地将肝移植与ACLF联系起来。

（三）体外肝脏支持系统 近年来，一些体外肝脏支持系统被应用于ACLF的临床治疗。这些系统建立在透析技术的基础上，旨在消除一些可加速ACLF的物质，如NO、前列腺素、活性氧类物质和PAMPs。最常见的是MARS系统，除了能减少血浆中的上述物质，它还能改善血液循环，纠正肝性脑病。然而，与ACLF标准治疗患者相比，这些患者在生存率上并无明显改善，其整体效用尚不明确。此外，血浆置换也可用于ACLF的治疗，对提高存活率有利。

（四）其他方法 关于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对ACLF潜在治疗效果的研究仍在进行。有研究发现，部分ACLF患者应用G-CSF后发生肾衰竭、肝性脑病和脓毒症的危险降低，短期存活率提高。另外，肝细胞或干细胞移植能促进患者肝细胞再生，改善肝功能。间充质干细胞对ACLF也有潜在的治疗作用。但这些治疗方式仍需进一步探究。

1 Arroyo V，Moreau R，Jalan R，et al.Acute-on-chronic liver failure：A new syndrome that will re-classify cirrhosis.J Hepatol，2015，62：S131-S143.

2015-05-03）

（本文编辑：高洁）

200127上海交通大学医学院附属仁济医院消化科，上海市消化疾病研究所（李海，王十锦）