银屑病免疫学的研究进展

陈文娟 史玉玲

银屑病免疫学的研究进展

陈文娟 史玉玲

银屑病是一种基因、环境、精神心理等多种体内外因素导致的慢性炎症性皮肤病，各种免疫细胞特别是各型CD4+辅助性T细胞及其分泌的细胞因子形成复杂的调控网络，调节银屑病的发病及转归，如IL-23/Th17轴、IL-4/Th2轴等信号通路。抗原提呈细胞、自然杀伤细胞等介导的固有免疫和T细胞介导的获得性免疫是维持免疫稳态的基础，综合银屑病相关的免疫细胞、获得性免疫细胞及其信号传导的最新研究成果，进一步阐述银屑病的免疫学发病机制。

银屑病；免疫学；细胞因子类

目前对于银屑病病理过程的研究发现，银屑病主要是由外来病原体（如乙型溶血性链球菌）和内在抗原等多种因素引起的免疫反应失调及其与角质形成细胞的相互作用，导致以皮肤为主要损害靶器官的自身免疫性疾病［1］。近年来人类基因组的研究取得重大进展推动了银屑病相关基因学的研究，并确定了多个银屑病相关的基因位点，同时单核苷酸多态性研究、基因甲基化等表观遗传方面的发展也为发现银屑病的致病原因作出重要贡献。因此，银屑病是一种基因、环境、精神心理因素等多种因素相互作用诱发的，以免疫紊乱为特征的疾病。概述参与银屑病发生、发展的几种免疫细胞如单核细胞、CD4T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等及其分泌的细胞因子、调控分子等免疫学的发病机制。

1 免疫细胞在银屑病中的作用

抗原提呈细胞（APC）和NKT细胞等介导的固有免疫和T淋巴细胞介导的获得性免疫是维持免疫稳态的基础，在自身或外界抗原等体内外致病因子的作用下，固有和获得性免疫细胞相互作用产生细胞因子、趋化因子和生长因子等趋化银屑病皮损组织的炎症细胞和炎症因子的浸润。APC在自身抗原或者病原体作用下，产生白细胞介素（IL）12、IL-23、IL-27及趋化因子等激活T淋巴细胞，包括CD4+、CD8+T淋巴细胞，T淋巴细胞的致炎作用目前已基本明确。

1.1 辅助性T细胞（Th）：Th1主要分泌干扰素（IFN）γ、IL-2、IL-12等Th1型细胞因子，介导细胞免疫。Th2主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等Th2型细胞因子，介导体液免疫。Th17细胞的表面标志主要有IL-23R、趋化因子受体，高表达IL-17，同时也产生IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）α等细胞因子。早在2004 年，Lowes等［2］研究发现，皮损处 IFN-γ 强表达，由IFN-γ诱导的Th1细胞在皮损和外周血较多，推测Th1细胞通路是银屑病的主要病理模型。但近年来，Th17细胞和Th22细胞的陆续发现，越来越多的研究表明，Th17细胞是银屑病发生的重要条件，但IL-17A并不是其必不可少的条件，提出Th17细胞可能通过其他方式发挥炎症的作用。最近有研究显示，Th17细胞具有高度的可塑性，可以在体内特定的条件下转化为Th1细胞，并分泌IFN-γ产生促进炎症作用［3-4］。同时，针对 IL-23、IL-17 和 TNF-α独立的细胞因子拮抗剂在临床应用表明，IL-23/Th17轴在银屑病发病中起重要作用［5］。

IL-9是由CD4+T细胞在转化生长因子（TGF）β和IL-4的刺激下分化成Th9细胞产生的，也可由激活的Th2细胞产生，并在TGF-β存在的条件下，Th2细胞可以转化为Th9细胞。Singh等［6］研究显示，IL-9R在银屑病患者皮损表达明显高于健康对照者，在外周血单个核细胞及CD4+T细胞的培养中，IL-9明显增强IL-17A的产生。IL-9在银屑病皮损的发展中发挥Th17相关的炎症过程。

1.2 固有免疫细胞：单核细胞、巨噬细胞和树突细胞（DC）等APC在T细胞激活和抗原提呈中发挥关键作用。DC可激活初始T细胞，使其进一步分化成Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞或调节性T细胞（Treg）和滤泡性辅助T细胞等。目前又发现，Th22和Th9细胞，前者主要存在于皮肤，由真皮层DC和朗格汉斯细胞激活分化成Th22细胞，Th22细胞与Th17 细胞的主要区别是不分泌 IL-17［7］；Th9 细胞分泌IL-9和IL-10，具有抗寄生虫免疫和抗过敏作用，两者在自身免疫性疾病和感染性疾病中均起调节作用［6］。

肥大细胞分布广泛，特别是与外界相关的组织如皮肤、胃肠道和气管中数量较多［8］。一项对人类银屑病皮损的分析显示，丰富的IL-22+CD4+细胞浸润，大多数肥大细胞联合淋巴细胞共表达IFN-γ，推测Th可在肥大细胞存在的条件下转化成分泌IL-22的Th［9］。因此，肥大细胞在银屑病等炎症性疾病中的数量也相应增高［10］。

NK细胞可以杀灭各种感染和癌症细胞，研究发现，在银屑病的皮损中有NK细胞的炎症浸润，其可以产生多种银屑病相关的细胞因子，包括IFN-γ、TNF-α 和 TGF-β［11］。NKT 细胞是一种表现出 T 细胞和NK细胞的特性的细胞，是固有免疫和获得性免疫的桥梁，在T淋巴细胞发育早期中出现的特殊类型的T淋巴细胞亚群。NKT细胞共同表达T细胞受体及NK细胞的表面标记，如CD16、CD56、CD57、CD94和CD161等。与传统的T细胞不同，NKT细胞均表现为CD1d限制性，CD1d为主要组织相容性复合体-Ⅰ类分子，NKT细胞可被CD1d所提呈的糖脂抗原活化。有研究表明，NKT细胞与角质形成细胞共培养可以产生更多的IFN-γ，由于角质形成细胞可以上调激活NKT细胞的MHC-Ⅰ类分子蛋白CD1d发挥作用［12］。也有研究表明，在银屑病皮损及外周血有NKT细胞的减少，并且观察到循环中的B淋巴细胞数量明显增加。在CD20B淋巴细胞抗体治疗后，观察到银屑病关节炎及掌跖脓疱病有明显的改善［13］。

在研究IL-17对银屑病的调节过程中发现除Th17细胞外，许多其他T细胞和天然免疫细胞也分泌IL-17。Cai等［14］发现，在炎症皮肤组织的真皮层中存在许多γδ T细胞，其是皮肤在IL-23刺激下IL-17的主要来源，构成50%的皮肤T细胞，与表皮γδ T相比表达中间强度的CD3和γδ TCR，也叫树突表皮T细胞。

一个在正常皮肤罕见的γδT细胞群被称为Vγ9Vδ2T 细胞，Vγ9Vδ2T 细胞是外周血主要的 γδ T细胞。先前的研究显示，外周血Vγ9Vδ2T细胞能产生低剂量的IL-17和IL-22。产生IL-17的Vγ9Vδ2 T细胞表达 CCR6有终末分化 （CD27-CD45RA+）亚型的功能。Laggner等［15］进一步描述了一个Vγ9Vδ2 T细胞亚群以共同表达CLA和CCR6为特征，可以迅速浸润皮肤。归巢Vγ9Vδ2 T细胞显示，能够在T细胞受体和非炎症刺激作用下产生一系列包括IL-17在内的前炎症因子，表明这些细胞在皮肤炎症性疾病的重要性。这些新发现的树突表皮T细胞可能在银屑病的发病中也发挥相应的作用，值得进一步的研究。

在人体免疫微环境TGF-β存在的条件下，Th2细胞可以转化为Th9细胞［16］。因此，人体是一个复杂的微环境，各种免疫及效应细胞的互相调节都处于动态的变化之中。

2 细胞因子调控网络

细胞因子是由免疫细胞及角质形成细胞等多种细胞分泌的一种调节机体免疫平衡及疾病预后的重要免疫因子。目前最受关注的IL-6、IL-17、IL-23、IL-27、TNF-α及趋化因子的研究已经取得了很大的进展，但是这些研究多数只是对其中一种或者几种细胞因子相互作用的研究，银屑病是一种多因子相互作用引起的一种病因复杂的炎症性皮肤病，它的研究对于其他免疫及炎症性皮肤病有很好的启发。

2.1 IL-23/IL-17反应轴：IL-23属于IL-12家族一员，是由巨噬细胞和DC产生的异二聚体细胞因子，与其受体结合调节Th17的分化及作用。Th17细胞信号传导通路和Th1和Th2不同［17］，NKT细胞在TGF-β和IL-6共同作用下分化成为CD4+IL-17+T细胞。初始T细胞在TGF-β因子的诱导并在IL-6的协同作用下，通过激活STAT3以诱导RORγt的表达，促进初始CD4+T细胞向Th17细胞的分化，同时抑制了以Foxp3+mRNA表达为特征的Treg细胞分化［18］。

2.2 IL-17家族：Th17细胞可以分泌多种细胞因子，IL-17A是Th17细胞分泌的关键细胞因子，同时，IL-17C是功能独特的IL-17家族成员，可以结合IL-17受体E/A促进表皮细胞的内源性防御反应，调节 Th17 细胞的分化。Johnston 等［19］发现，IL-17C是除IL-17A外在银屑病皮损表达最丰富的IL-17亚型，其局限于角质形成细胞、内皮细胞和淋巴细胞。IL-17C刺激内皮细胞产生TNF-α，IL-17C/TNF-α刺激角质形成细胞产生与IL-17A/TNF-α相似的炎症基因反应模式，推测在表皮和内皮细胞间存在阳性的炎症反馈环路。

在银屑病小鼠的皮损注射IL-17F因子能够诱导IL-6的产生，诱导炎症反应，先前的研究表明，是通过IL-1β和TNF-α的诱导。IL-17F由于和IL-17A具有50%的同源片段而受关注，其单独作用很小或者几乎无作用，但与TNF同时作用时和IL-17A具有同样强的作用。IL-17E，又称为IL-25与Th2细胞的抑制作用相似［20］。IL-22 与 IL-19、IL-20、IL-24和IL-26同属于IL-10家系，是由免疫细胞亚群如Th17细胞产生的，然而其受体的表达限制于非造血源细胞起源，特别是上皮细胞。在皮肤，IL-22诱导角质形成细胞增殖和表皮增生抑制角质形成细胞的终末分化，促进抗微蛋白的形成，与IL-17A、IL-17F协同参与内源性免疫反应［20-21］。

2.3 IL-6/IL-12家族：IL-6是一种重要的炎症介质，能通过对内皮细胞的影响参与炎症反应，可引起自身抗原提呈异常而触发自身免疫反应，促进角质形成细胞及T细胞增殖和活化，且和银屑病的严重程度相关。

目前为止，IL-12家族共有4个成员：IL-12、IL-23、IL-27 和 IL-35。其中 IL-12、IL-23 和 IL-27主要由树突细胞、单核-巨噬细胞和EB病毒转化的B淋巴母细胞产生，IL-35主要由Treg产生［22］。此外，也可由EB病毒转化的B细胞和胎盘产生。

2.3.1 IL-12和IL-23：IL-23由p19和IL-12中的p40两个亚基组成，它们之间以二硫键相结合。研究表明，IL-23促进Th17细胞的增生，产生IL-22、IL-17等细胞因子，增强炎症反应。

2.3.2 IL-27：是IL-6/IL-12家族的新成员，是由p28（与 IL-12p35亚基同源）和 EBI3（与 IL-12p40亚基同源）两条多肽链构成的异源二聚体。其受体由一个独特亚基WSX-1/TCCR（T细胞细胞因子受体）和一个共同亚基gp130组成的异二聚体，在初始T细胞、活化B细胞、T细胞、中性粒细胞、DC、单核细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞中共表达，可以通过不同的信号传导机制产生促炎症和抗炎症的双重调节作用［23］。IL-27也增强NK细胞的细胞毒性的活性，调节DC的抗原提呈作用，从而调节免疫反应［24］。

在银屑病中IL-27的研究相对较少，Shibata等［25］研究显示，IL-27在银屑病患者的血清水平显著于健康对照组，并且与IFN-γ及银屑病的严重程度呈正相关。体外研究发现，IL-27能够明显诱导健康人角质形成细胞、CXCL9、CXCL10、CXCL11的产生和STAT1酪氨酸磷酸化，提示IL-27可能促进Th1型炎症反应并在银屑病的发病起始阶段发挥作用。相反，当疾病已经被建立和TNF-α表达不断上调时，IL-27可能通过下调CCL20，抑制招募Th17细胞进入银屑病皮损，IL-27独自强烈诱导体内正常人角质形成细胞趋化因子9、10和11的产生及STAT1活化和信号转导的酪氨酸磷酸化。IL-27通过抑制转录因子GATA-3而发挥抑制Th2细胞增殖和直接抑制Th2细胞产生IL-4、IL-5及IL-13的功能［26］。

3 结语

银屑病是由各型固有和获得性免疫细胞构成复杂的调控网络而导致的皮肤角质形成细胞异常增殖。目前，各种单克隆生物制剂的应用对于银屑病治疗的肯定作用，更加确定了免疫细胞及效应因子对于银屑病关键作用。其发病因素复杂，越来越多的研究发现，银屑病患者伴发肥胖、心血管疾病的风险也有一定程度的升高，因此，对于银屑病的研究应该抓住发病的本质是未来研究的方向。

［1］Sweeney CM,Tobin AM,Kirby B.Innate immunity in the pathogenesis of psoriasis［J］.Arch Dermatol Res,2011,303（10）:691-705.

［2］Lowes MA,Lew W,Krueger JG.Current concepts in the immunopathogenesis of psoriasis ［J］.Dermatol Clin,2004,22（4）:349-369.

［3］Hirota K,Duarte JH,Veldhoen M,et al.Fate mapping of IL-17-producing T cells in inflammatory responses［J］.Nat Immunol,2011,12（3）:255-263.

［4］Kurschus FC,Croxford AL,Heinen AP,et al.Genetic proof for the transient nature of the Th17 phenotype［J］.Eur J Immunol,2010,40（12）:3336-3346.

［5］Rácz E,Kurek D,Kant M,et al.GATA3 expression is decreased in psoriasis and during epidermal regeneration;induction by narrow-band UVB and IL-4［J/OL］.PLoS One,2011,6（5）:e19806［2011-05-17］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0019806.

［6］Singh TP,Schön MP,Wallbrecht K,et al.Involvement of IL-9 in Th17-associated inflammation and angiogenesis of psoriasis［J/OL］.PLoS One,2013,8 （1）:e51752［2013-07-15］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0051752.

［7］Waisman A.T helper cell populations:as flexible as the skin?［J］.Eur J Immunol,2011,41（9）:2539-2543.

［8］Abraham SN,St John AL.Mast cell-orchestrated immunity to pathogens［J］.Nat Rev Immunol,2010,10（6）:440-452.

［9］Gaudenzio N,Laurent C,Valitutti S,et al.Human mast cells drive memory CD4+T cells toward an inflammatory IL-22+phenotype ［J］.J Allergy Clin Immunol,2013,131 （5）:1400-1407.

［10］Harvima IT,Nilsson G,Suttle MM,et al.Is there a role for mast cells in psoriasis?［J］.Arch Dermatol Res,2008,300 （9）:461-478.

［11］Harvima IT,Nilsson G,Suttle MM,et al.Is there a role for mast cells in psoriasis?［J］.Arch Dermatol Res,2008,300 （9）:461-478.

［12］Bonish B,Jullien D,Dutronc Y,et al.Overexpression of CD1d by keratinocytes in psoriasis and CD1d-dependent IFN-gamma production by NK-T cells［J］.J Immunol,2000,165（7）:4076-4085.

［13］Gambichler T,Zhang Y,Höxtermann S,et al.Natural killer cells and B lymphocytes in peripheral blood of patients with psoriasis［J］.Br J Dermatol,2013,168（4）:894-896.

［14］Cai Y,Fleming C,Yan J.Dermal γδ T cells:a new player in the pathogenesis of psoriasis［J］.Int Immunopharmacol,2013,16（3）:388-391.

［15］Laggner U,Di Meglio P,Perera GK,et al.Identification of a novel proinflammatory human skin-homing Vγ9Vδ2 T cell subset with a potential role in psoriasis［J］.J Immunol,2011,187（5）:2783-2793.

［16］Matsuda H,Takeda K,Koya T,et al.Plasticity of invariant NKT cell regulation of allergic airway disease is dependent on IFN-gamma production［J］.J Immunol,2010,185（1）:253-262.

［17］Steinman L.A brief history of Th17,the first major revision in the Th1/Th2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage ［J］.Nat Med,2007,13（2）:139-145.

［18］Kagami S.IL-23 and Th17 cells in infections and psoriasis［J］.Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi,2011,34（1）:13-19.

［19］Johnston A,Fritz Y,Dawes SM,etal.Keratinocyte overexpression of IL-17C promotes psoriasiform skin inflammation［J］.J Immunol,2013,190（5）:2252-2262.

［20］Fujishima S,Watanabe H,Kawaguchi M,et al.Involvement of IL-17F via the induction of IL-6 in psoriasis［J］.Arch Dermatol Res,2010,302（7）:499-505.

［21］Cho KA,Kim JY,Woo SY,et al.Interleukin-17 and interleukin-22 induced proinflammatory cytokine production in keratinocytes via inhibitor of nuclear factor κB kinase-α expression ［J］.Ann Dermatol,2012,24（4）:398-405.

［22］Guttek K,Reinhold D.Stimulated human peripheral T cells produce high amounts of IL-35 protein in a proliferationdependent manner［J］.Cytokine,2013,64（1）:46-50.

［23］Smits HH,van Beelen AJ,Hessle C,et al.Commensal Gramnegative bacteria prime human dendritic cells for enhanced IL-23 and IL-27 expression and enhanced Th1 development［J］.Eur J Immunol,2004,34（5）:1371-1380.

［24］Mascanfroni ID,Yeste A,Vieira SM,et al.IL-27 acts on DCs to suppress the T cell response and autoimmunity by inducing expression of the immunoregulatory molecule CD39 ［J］.Nat Immunol,2013,14（10）:1054-1063.

［25］Shibata S,Tada Y,Kanda N,et al.Possible roles of IL-27 in the pathogenesis of psoriasis［J］.J Invest Dermatol,2010,130 （4）:1034-1039.

［26］Lucas S,Ghilardi N,Li J,et al.IL-27 regulates IL-12 responsiveness of naive CD4+T cells through Stat1-dependent and-independent mechanisms［J］.Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100（25）:15047-15052.

Immunology of psoriasis:an update

Chen Wenjuan,Shi Yuling.Department of Dermatology,Shanghai Tenth People′s Hospital of Tongji University,Shanghai 200072,China

Shi Yuling,Email:shiyuling1973@gmail.com

Psoriasis is a chronic inflammatory dermatosis caused by multiple factorsin vivoandin vitro,such as genes,environment,psychiatric and psychological factors,etc.Various immunocytes,especially all subsets of CD4+helper T cells,with their cytokines form complex regulatory networks,such as the interleukin （IL）-23/T helper type 17 （Th17） axis and IL-4/Th2 axis,to regulate the initiation and progression of psoriasis.The innate immunity mediated by antigen-presenting cells （APC） and natural killer cells and acquired immunity mediated by T cells constitute the basis for maintaining immune homeostasis.This review summarizes recent advances in psoriasis-related innate and acquired immunocytes and associated signaling pathways,which may help to further clarify the immunological pathogenesis of psoriasis.

Psoriasis;Immunology;Cytokines

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.011

国家自然科学基金（81301356）；上海市自然科学基金（13ZR1432200）

200072上海，同济大学附属第十人民医院皮肤科

史玉玲，Email:shiyuling1973@gmail.com

本文主要缩写：NK细胞：自然杀伤细胞，APC：抗原提呈细胞，IL：白细胞介素，Th：辅助性 T 细胞，IFN：干扰素，TNF：肿瘤坏死因子，TGF：转化生长因子，Treg：调节性T细胞，DC：树突细胞，MHC：主要组织相容性复合体

2014-04-02）