子宫内膜异位症与不孕

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2015) 13－2034－05

doi: 10.3969/j.issn.1002－7386.2015.13.042

作者单位: 050011河北省石家庄市第三医院

子宫内膜异位症是一种重要的女性生殖系统性疾病，可能是导致女性不孕的重要因素。本文从子宫内膜异位症对垂体激素调节、卵巢组织、卵母细胞、胚胎发育、子宫容受性、胚胎着床、子宫等方面的影响探讨其与不孕之间的关系。并希望探讨关于子宫内膜异位症及其不孕的治疗方法，包括药物治疗、手术治疗、药物与手术联合治疗、超促排卵和宫腔内人工授精、辅助生殖技术等。本文拟从以下几个方面对子宫内膜异位症与其相关不孕做一系统综述。

1　概述

子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位如卵巢、输卵管、膀胱、肠道、直肠或骨盆里的疾病。每个月性激素的周期变化能促使子宫内膜组织分解，但子宫内膜异位症患者分解的组织和血不能像正常月经一样排出体外。当经血回流进入盆腔，子宫组织在骨盆中停留在和生长。疤痕组织和囊肿也因此形成。据现有研究证据表明，子宫内膜异位症可能会引起慢性疼痛和不孕 ［1］。估算表明，子宫内膜异位症会对10%～15%处在生育期年龄的女性造成影响 ［2］。正常育龄夫妇受孕率大约为15%～20%，而患有子宫内膜异位症女性的受孕率仅为2%～10% ［3］。大约25%～50%的不孕女性患有子宫内膜异位症，约30%～50%的患有子宫内膜异位症的女性会引发不孕 ［4］。逆行月经和子宫内膜异位都可能是子宫内膜异位症的发病机制 ［5］。其中内膜异位异常包括蛋白质合成和分泌的改变、基因的表达异常以及免疫系统的紊乱等 ［1］。也有其他研究人员推测，在逆行月经过程中脱落的子宫内膜端粒酶的增加也可能会协助异位病灶的产生 ［6］。

事实上，子宫内膜异位症引起的不孕与多方面的异常相关。子宫内膜异位症影响着女性生殖系统的各个部分，涉及解剖结构、分子、遗传学和环境等方面。据估计，50%的子宫内膜异位症患者生育力低下 ［7］。盆腔解剖结构的扭曲以及盆腔粘连都可能是不孕的原因 ［8］。子宫内膜异位症还可能干扰卵母细胞成熟、改变精子的活力、抑制肌层收缩从而削弱受精和胚胎着床等因素从而导致不孕 ［9］。炎性细胞因子、生长因子和血管生成因子的紊乱以及基因的异常表达都被认为可能是子宫内膜异位症不孕的潜在病因 ［8］。

2　不孕相关机制

2.1对激素的影响　在正常育龄女性的月经周期中，垂体能分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成激素(LH)刺激卵泡的增长。这些卵泡能产生反馈信号到垂体，使其最终产生一个LH峰作为排卵最佳时机。然而，在患有子宫内膜异位症的女性中，垂体-卵巢轴功能失调，使反馈途径改变从而阻止了卵巢正常周期性变化的产生 ［1］。此外，子宫内膜异位症似乎能使LH分泌异常。这些问题可能影响到卵泡发育、排卵和卵巢中黄体的发育，从而引起不孕。

子宫内膜异位症病灶分泌的蛋白质和腹腔环境的改变中可能会促使子宫内膜异位症症状的产生和持续。这些物质包括:前列腺素、细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8和IL-10等)和生长因子以及转化生长因子-β1、β2、胰岛素样生长因子-2、细胞重构酶 ［10］。而从病灶分泌的这些以及其他分子影响的机制还不完全了解，但腹腔液环境的改变可以明显改变生殖道的环境。子宫内膜异位症女性腹膜液中活化巨噬细胞、前列腺素、IL-1等浓度显著升高，这些改变可能对卵母细胞、精子、胚胎和输卵管的功能产生不利影响。此外，子宫内膜异位症患者腹腔液中的卵子捕获抑制剂(OCI)在被认为是抑制卵子捕获的重要因素，能造成卵子捕获的失败 ［11］。子宫内膜异位症患者淋巴细胞、IgG和IgA抗体(子宫内膜抗原的自身抗体)的水平升高，这些异常可能会影响子宫内膜容受性和胚胎着床 ［12］。腹膜液中炎症或有毒因素和增加的巨噬细胞可使精子质量和功能受到影响。腹腔液炎性细胞的增加不仅能够损坏卵母细胞和精子，也能对胚胎起毒性作用 ［13］。此外，有研究表明子宫内膜异位症患者子宫内膜谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的异常表达可增加子宫内膜的自由基，并对胚胎存活率产生消极影响 ［14］。

2.2对卵巢的影响　在正常人的卵泡期，卵泡生长由激素的平衡所控制。当FSH促使卵泡生长时，这些卵泡又会产生雌激素、激活素和抑制素。这又反过来提供了反馈机制，以调节下丘脑-垂体-卵巢轴。当卵泡长成一定大小时，卵泡内的细胞会发生明显改变—卵泡腔形成并充满着卵泡液。

患有子宫内膜异位症的患者的卵泡生成会受损。在子宫内膜异位症患者的卵巢中排卵前卵泡数目及卵泡雌二醇浓度的会明显减少，卵泡生长数目、优势卵泡大小会受到抑制 ［1］。据报道，患有子宫内膜异症患者卵泡液激素会发生改变，包括雌激素、雄激素和孕激素的降低以及激活素的增加 ［15］。有研究发现子宫内膜异位症能影响卵泡激素应答，这证明了子宫内膜异位症中卵泡功能被破坏，从而导致卵母细胞缺陷的假设 ［16］。孕激素和孕激素受体的失调也会对着床失败产生一定的作用。因为孕酮能在黄体期诱导子宫内膜蜕膜化，这是正常怀孕的关键因素。孕激素受体已被证明在在位和异位内膜中都是失调的。在正常子宫内膜状态下受体的下调是着床前发生的，但是在子宫内膜异位症的子宫内膜中却是延迟的 ［17］。

子宫内膜异位症女性排的卵母细胞比健康女性少 ［18］。因为他们排卵期卵母细胞的排出往往会受到影响 ［19］。最近的一项研究表明，患有子宫内膜异位症的女性卵丘细胞凋亡会有所增加 ［20］。由于缺乏了卵丘细胞对卵母细胞一些必要的支持，卵丘细胞的凋亡可能导致卵母细胞的质量下降和成熟卵母细胞减少 ［21］。卵母细胞胞质外的缺陷，包括对第一极体不正常的挤压和卵黄周隙的过大似乎会影响着受精率。细胞质的粒度，细胞质粒度中央位置以及空泡的存在可能会干扰受精 ［22］。有研究表明，当使用体外受精(invitro fertilization，IVF)对处于子宫内膜异位症不同阶段的患者进行治疗时得了类似的妊娠结果 ［23］。子宫内膜异位症女性存在几个损伤卵母细胞的因素从而使精子不能正常受精 ［1］。子宫内膜异位症患者腹腔巨噬细胞增加可导致吞噬细胞对健康的精子的吞噬作用增加 ［24］。子宫内膜异位症患者腹腔液有能对精子与卵母细胞透明带的结合产生消极影响的物质 ［25］。

在正常的排卵过程中，LH峰会刺激卵泡细胞发生级联反应以促使卵母细胞卵丘复合体的排出。每次的排卵过程中必须突破几个保护层，包括卵泡基底膜和卵泡膜等。因此会发生蛋白水解酶、细胞因子、炎症分子、类固醇激素表达的改变。

患有子宫内膜异位症患者的排卵过程会受到损害。有研究显示子宫内膜异位会导致排卵的生理机制紊乱 ［26］。子宫内膜异位症的炎性作用能影响卵母细胞的产生与排卵 ［9］。LH峰的改变和卵泡LH受体的缺乏都可能是排卵受到抑制的原因。另外，通过检测子宫内膜异位症女性的血清和尿发现其含有较低的雌激素和孕激素的水平以及使蛋白水解酶、细胞因子的表达改变。然而这些都是因子都是正常排卵所需的。总之，这些证据表明了子宫内膜异位症可能导致排卵功能障碍。子宫内膜异位症患者中卵母细胞的减少和排卵的改变都被认为与患者腹膜液中炎症细胞增加相关。子宫内膜异位的存在而产生炎性作用已被证明能够影响卵母细胞都产生及排卵 ［9］。

正常的排卵周期后，在卵泡细胞的颗粒和卵泡膜分化为黄体细胞。这种转变的主要功能是能产生孕激素为着床和妊娠做准备。有报道称，在子宫内膜异位症患者中黄体功能会发生改变。子宫内膜异位症女性黄体早期雌激素和孕激素分泌会发生改变。事实上，子宫内膜异位症患者由于黄体缺陷导致孕激素分泌比健康人少 ［27］。子宫内膜异位症可能导致黄体期孕酮受体调节异常以及对孕激素的靶基因产生影响，从而导致子宫内膜容受性的降低 ［9］。子宫内膜异位症导致的黄体缺陷更容易导致不育的发生 ［28］。

2.3对子宫的影响　子宫容受性使发育的胚胎着床，是一项涉及激素、细胞因子、黏附分子和其他因素调控的复杂过程 ［29］。整合素是一类介导细胞内信号的细胞表面受体。子宫容受性可以通过整合素特别是αVβ3的表达进行判断。约50%的子宫内膜异位症患者子宫内膜αVβ3表达会减少，在某些情况下，甚至不表达 ［30］。其他着床的生物标志物如胎盘蛋白A、骨桥蛋白、白血病抑制因子和溶血磷脂酸受体3在子宫内膜异位症患者中的表达都有减少 ［31］。

此外，子宫内膜异位症可能使类固醇激素表达途径发生改变。子宫内膜异位症患者芳香化酶的异常表达促使了雌二醇的增加。相反，子宫内膜容受性所需要的孕酮却是减少的 ［32］。与雌激素相比，孕激素的增加是在囊胚成功着床后发生的。孕激素受体的降低和雌酮含量的减少可使雌二醇水平升高，从而进一步抑制了孕激素的表达。总的来说，这些都为子宫内膜异位症对减少子宫容受性机制提供了证据。

由于子宫内膜异位症女性受孕诊断难以确定，其流产甚至反复流产的风险增加 ［33］。虽然证明子宫内膜异位症导致自然流产的确切证据不足，但子宫内膜异位症有可能使自然流产的风险增加。越来越多的证据表明子宫内膜异位症影响子宫内膜的正常位置，引起着床失败 ［1］。Liu等 ［34］推测Wnt信号通路的异常活化能干扰着床期子宫内膜正常生理变化。异位的腺体中Wnt7a表达的增加外可能会破坏上皮基质的极性，这正常的上皮基质又是正常妊娠所必需的 ［35］。越来越多的证据支持子宫内膜异位症会影响在位内膜从而导致着床失败，然而其细胞和分子机制尚未得知。大约在胚胎着床过程中同一时间内孕激素受体被下调，而上皮表达作为子宫容受性的标志的αβ-整合素增加 ［36］。子宫内膜异位症患者有降低粘附分子的表达，从而在胚胎着床时附着在可能会被干扰 ［36，37］。

在子宫内膜异位症女性中，异常的胚胎细胞核和细胞质是正常女性的6倍，包括细胞质碎裂、细胞数量的减少 ［34］等。子宫内膜异位症女性腹腔液炎性细胞因子为胚胎质量下降提供了一个合理的解释 ［38］。子宫内膜异位症患者腹膜液中的炎性因子和被激活的大量的巨噬细胞也会使精子质量下降或功能受到影响 ［8］。也有研究显示，小鼠胚胎在患者宫内膜异位症女性的腹腔液培养与正常女性腹腔液培养比较时发现前者DNA片段化和细胞凋亡会增加 ［26］。

另外，子宫内膜异位病灶可通过若干机制促使细胞凋亡，如炎性因子、细胞因子浓度或活性氧含量的升高 ［39］。活性氧可引起线粒体损伤和DNA链断裂。活性氧可能是子宫内膜异位症相关不孕的因素之一。子宫内膜异位症患者腹膜液抗氧化保护因素的减少是对胚胎发育产生消极影响的原因。子宫内膜异位症患者谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的异常表达可以增加子宫内膜的自由基，并对胚胎存活率产生消极影响。

3　子宫内膜异位症及引发不孕的治疗

子宫内膜异位症应被视为一种能够盆腔疼痛和不孕慢性疾病。它要求具有终身的个性化治疗方案以最大限度地提高治疗效果和避免反复手术。子宫内膜异位症的治疗方案基本上取决于每个独立个体的这症状、年龄和生育能力。对于很多子宫内膜异位症患者来说，她们可能需要终身的治疗。目前治疗子宫内膜异位症相关不孕的重点是通过消除或减少异位内膜植入，恢复正常的盆腔解剖结构提高生育能力 ［40］。治疗方法包括药物治疗、手术治疗及辅助生殖技术等。目前也有很大前景的非激素治疗方法如血管内皮生长因子拮抗剂及干细胞等，这可能通过减少异位内膜的程度或改善在位内膜来提高生育能力 ［41，42］。

3.1药物治疗　子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病。研究在子宫内膜异位症患者中显示出雌激素产量的增加和失活的减少。这在某种程度上是由于芳香化酶和17-β羟基类固醇脱氢酶的异常表达。药物治疗主要用于治疗子宫内膜异位症的症状，如盆腔痛、性交痛及痛经等，抑制卵巢雌激素的分泌。用于子宫内膜异位症的治疗药物主要是激素类药物，包括复方口服避孕药、孕激素、达那唑和促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂(GnRH类似物)。虽然这些药物可能有助于治疗疼痛，但对于子宫内膜异位症相关不孕药物治疗并没有表现出很大的疗效。一项2010年的Cochran review研究了关于排卵抑制剂的25项试验(达那唑，孕激素，口服避孕药，GnRH类似物)在子宫内膜异位症相关不孕中的效应。在所有随机女性中应用排卵抑制剂与安慰剂组受孕的比值比(OR)为0.97(95% CI为0.68～1.34，P = 0.8) ;在低生育女性组中为1.02(95%CI为0.70～1.52，P =0.82) ［43］。

最近，一些新的药物在用于子宫内膜异位症的治疗测试中 ［41］。有些是激素，如选择性雌激素受体调节剂和选择性孕激素受体调节剂;而另一些针对炎症和血管生成的药物，如他汀类药物、血管内皮生长因子受体拮抗剂以及免疫偶联物。其他子宫内膜异位症的治疗药物包括使用芳香化酶抑制剂、Cox-2抑制剂、ω-3脂肪酸以及大麻素受体激动剂等。尽管对新药物疗法的研究越来越多，迄今为止主要限于实验动物模型，未来有条件进一步对女性人体进行试验才能定义其在子宫内膜异位症及不孕症的作用。

3.2手术治疗　手术可以对子宫内膜异位症进行诊断和治疗。治疗子宫内膜异位症中腹腔镜手术是首选，它是更具效益高、住院时间短、恢复快等优点。手术治疗轻、中、重度子宫内膜异位症相关不孕都有一定的疗效。轻中度子宫内膜异位症相关不孕应考虑进行手术治疗。在重度状态下手术的优点包括恢复盆腔解剖、去除异位的子宫内膜，以及减少炎症的产生。很少有随机对照试验晚期子宫内膜异位症手术对生育力的效果进行研究，因此没有足够的证据在晚期子宫内膜异位症进行手术治疗其不孕。然而，除了避免显着减少卵巢储备而切除卵巢外，手术仍是在重度子宫内膜异位症相关的不孕的一个优选。Marcoux等 ［44］对341名轻度子宫内膜异位症不孕女性进行了一项随机对照试验以确定腹腔镜手术是否提高生育力。他们得出与单纯诊断性腹腔镜检查相比，对轻度子宫内膜异位症不孕女性无论是进行切除还是消融能显著提高生育力(累积概率分别30.7%和17.7%，P =0.006)。相应的繁殖力率分别为4.7%和2.4%;此外，还发现切除与消融之间没有显著性差异。一项Meta分析经Cochran review重述得出的结论是手术对早期子宫内膜异位症患者在治疗不孕有显著的改善作用。

3.3药物与手术联合治疗　许多研究着眼于综合内科药物治疗和手术疗法，在特定的术前和术后给以药物治疗。手术前药物治疗是为了减少子宫内膜异位症的严重程度、降低手术风险和提高手术效果。虽然术前使用GnRH可降低疾病的严重程度，但也没有令人信服的证据证明它能促进手术的成功和增加生育力 ［40，45］。目的是提高残余病灶的清除、减少疾病的复发，但是没有试验报告其能提高生育率。但一项2009年的Cochran review研究了16项术后激素抑制试验，发现没有证据证明术后药物治疗对生育力的改善，也没有足够的证据证明术前药物治疗能减轻疼痛、减少复发或增加怀孕率 ［46］。

3.4辅助生殖技术(IVF-ET) IVF-ET是一种在其他治疗子宫内膜异位症相关不孕不育方法失败后功能强大的治疗手段。IVF-ET数据协会最近的报告显示，每个接受体IVF-ET的不孕原因中39.1%为子宫内膜异位症，其他原因为33.2%。这表明，与其他不孕原因相比，子宫内膜异位症不孕使用IVF治疗似乎成功率更高 ［47］。此外，Opoien等 ［48］研究显示，与输卵管性不孕相比，除了子宫内膜异位囊肿的子宫内膜异位症的各个阶段女性黄体期接受GnRHa与IVF/ICSI结合治疗也有类似的怀孕率和活产率。子宫内膜异位患者表现出显著降低妊娠和活产率。但是，人类受精和胚胎学数据库的分析表明，与其他原因的不孕相比，活产率却不受子宫内膜异位症影响 ［40］。

虽然现在不确定在子宫内膜异位症各阶段使用IVF有多大的成功率，但IVF似乎是子宫内膜异位症的各个阶段治疗不孕最成功的治疗方案。此外，不排出考虑预使用排卵抑制剂来帮助抑制炎性因子。对于各阶段子宫内膜异位，还需要更多的研究，以评估IVF/ICSI的成功率。

治疗子宫内膜异位症相关不孕的最佳方法是应该在特定患者的基础上做出了个性化的决定。有许多因素必须加以考虑，包括但不限于骨盆扭曲解剖、患者的卵巢储备、年龄、子宫内膜异位的存在不孕持续时间。根据不同的患者，目前的治疗方案可能包括药物治疗、手术切除、诱导排卵和IVF。对于疑似Ⅰ/Ⅱ期子宫内膜异位症患者，在其他治疗前，应进行腹腔镜检查。对于Ⅲ/Ⅳ期子宫内膜异位症患者，IVF为首选。

子宫内膜异位症似乎以一种消极的方式的微妙但显著地影响着生殖过程的每一个部分。然而，迄今为止，子宫内膜异位症和不孕之间的因果关系尚未确定。子宫内膜异位症相关不孕更加令人费解，因为不是每一个患者拥有相同的症状。因此，不是所有的患者都可以以同样的方式治疗，使得治疗的发展特别困难。现今的治疗还是以症状性治疗为主。手术治疗的作用仍存在争议，而促排卵与宫腔内人工授精的方法已经显示可能会改善子宫内膜异位症的女性妊娠率 ［49］。尽管如此，以辅助生育特别相关的靶向的分子机制为治疗与子宫内膜异位症不孕的方法将要继续进行下去。