医学期刊中病例对照研究的常见问题

肖雅妮 陈章颖

医学期刊中病例对照研究的常见问题

肖雅妮 陈章颖

病例对照研究是医学科研工作中常用的研究设计类型，但医学期刊中文献中错误使用“病例对照研究”时有发生。本文从病例对照研究定义出发，将其与其他类型研究相比较，并提出辨别要点。旨在提高期刊编辑对病例对照研究的认识，在处理稿件时准确判断，以提高期刊的学术质量。

医学期刊；病例对照研究

[作 者]肖雅妮、陈章颖，中山大学附属第一医院期刊中心。

病例对照研究是医学期刊来稿中常见的研究类型，因其特别适合研究发病率低的疾病，具有一定的检验病因假设能力，并且省时、省力、省钱、易于组织实施，受到研究者的青睐。我们在审稿工作中经常可以看到以“病例对照研究”为名的研究设计，在万方数据库中可搜索到近20000篇相关研究文献，在CNKI数据库中则可获得约50000余篇。但是，我们在编辑审稿过程中发现，有些注明为“病例对照研究”的文稿却因研究者对定义不理解，或与其他研究类型相混淆，或研究设计存在不足，而出现描述错误。有文献指出，对病例对照研究掌握不彻底，实施病例对照研究偶尔可以得出正确的结论，但更大可能是得到错误的结论[2]。编辑审稿工作对于稿件和期刊质量具有重要作用[3-5]，因此医学期刊编辑需要提高对病例对照研究的认识，在审稿工作中厘清思路。

一、病例对照研究的定义

病例对照研究的基本原理是以现在确诊患有某疾病的患者（或已出现某结局者）作为病例组，以不患有该病（或未出现某结局）但具有可比性的个体作为对照组，通过询问、实验室检查或复查病史等评估并比较两组既往可能的危险因素暴露史，以此推断暴露与疾病（结局）之间的关系[1]。即从结局开始，回过头去寻找暴露因素，由此可明确病例对照研究的主要特点为纳入病例和对照，以及追溯病例与对照既往的暴露情况[6]。病例对照研究作为流行病学研究方法，有其严格的定义，并非有“病例”同时有“对照”的研究就可以称为“病例对照研究”。

例如我们收到的某稿件是关于静脉血栓与同型半胱氨酸关系的研究，纳入社区横断面调查时获得的静脉血栓患者和未患静脉血栓者分别为病例组和对照组，现场采集两组血液以检查同型半胱氨酸等生化指标情况，分析组间差异。该研究虽然在设计上设有病例组和对照组，但并没有比较危险因素的既往暴露情况，因此不属于病例对照研究。

二、病例对照研究与其他研究类型的区别

（一）病例对照研究与队列研究

队列研究是最容易与病例对照研究相混淆的研究类型，它是按照是否暴露于某特定因素对研究对象进行分组并比较两组之后发生某结局的情况[1]。其与病例对照研究的区别主要如下：①病例对照研究必须在结局发生后进行，而队列研究可以实施于结局发生之前（前瞻性队列研究）、发生之后（历史性队列研究），甚至发生过程中（双向性队列研究）；②病例对照研究按是否发生某结局分组，而队列研究按是否暴露于某因素来分组；③病例对照研究观察的是既往暴露于某因素的情况，而队列研究观察的是两组在暴露后发生某结局的情况；④病例对照研究是由果推因的过程，队列研究则是由因推果，因此前者论证因果关系的能力没有后者强。然而，在实际科研工作中二者却并不容易区分。

某稿件是关于地震所致创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）的“病例对照研究”，该文描述纳入的患者为2008～2009年诊断为PTSD的患者，他们曾经历2008年汶川地震，而对照组为同样经历过汶川地震而未患PTSD者，在2013年时评估并比较两组的认知功能状况，最终得出结论PTSD严重影响患者的认知功能。该文注明为该研究为“病例对照研究”，但仔细分析可以发现，纳入的研究对象是按是否患有PTSD分组，然后再追踪他们的认知功能，即患PTSD为暴露因素，出现认知功能问题为结局，而经历地震仅仅是病例组和对照组的匹配因素之一。因此该文并非病例对照研究，而属于历史性队列研究。

（二）病例对照研究与横断面研究

病例对照研究也常与横断面研究混淆。横断面研究是研究在某一个特定时间点个体是否患病和是否具有某些暴露因素或特征的情况；它收集的资料不是过去的暴露史或疾病情况，也不是将来的暴露或疾病情况，而是在同一时间点共同收集结局和暴露的情况，无法确定结局和暴露的先后次序，所以二者的因果关系不能确定[1][7]。由于横断面研究也可以同时纳入病例和对照，因此常与病例对照研究相混淆。

例如我们收到注明为“病例对照研究”的某文稿，要了解缺血性脑卒中患者急性期血清神经递质水平与正常对照的差异，纳入处于急性期的缺血性脑卒中患者和未发病的正常体检者分别为病例组和对照组，检测两组血清中某些神经递质的水平，得到两组间神经递质水平有差异的结论。该文中疾病诊断和留取血液标本几乎发生在同一时间，难以分辨疾病发生和血清中神经递质变化的先后顺序，无法判断究竟是疾病导致神经递质水平变化还是神经递质水平变化导致疾病发生。因此，该研究属于“有对照”的横断面研究，而非作者认为的“病例对照研究”。再如，某文稿欲探讨患精神分裂症儿童智商的情况，该文将研究描述为“病例对照研究”，该研究以就诊时确诊的精神分裂症患儿为病例组，按照1︰1匹配原则纳入正常儿童为对照组，对两组进行联合型瑞文测试以评估其智商，经组间比较，得到精神分裂症儿童智商评分低于正常儿童的结果。该研究虽然按是否患病纳入研究对象，但研究的因素并非追溯既往暴露的情况，而是暴露因素（精神分裂症）与结局指标（智商）在该研究中同时确定，因此该研究也不属于病例对照研究，而是“有对照”的横断面研究。

（三）病例对照研究与实验性研究

实验性研究是临床研究的另外一种重要方法。实验性研究的研究对象也设有对照组，但该研究方法和病例对照研究相比具有非常鲜明的特点，即在研究中人为给予某种干预措施，即两组间的不同是由人为干预造成的。临床研究中常用的临床试验即是将患者分为试验组和对照组，研究者对试验组施加某种干预后，随访并比较两组的结局情况，从而得出结论[1]。

例如既往我们收到的某文稿描述一个观察不同程度降压治疗对高血压性脑出血患者预后影响的研究为“病例对照研究”，该研究中，研究者纳入高血压急性脑出血患者，急性期治疗中分别采用积极降压和低常规降压，比较治疗后神经功能缺损和日常生活能力评分等预后指标，结果发现采用积极降压治疗的患者预后更好；另一篇文稿中，探讨团体心理治疗对肿瘤患者疗效的研究也被描述为“病例对照研究”，该研究将早期肿瘤患者随机分组，对照组仅进行化疗，研究组在化疗的同时接受团体心理治疗，结果发现研究组焦虑和抑郁情绪改善，化疗效果也更好。这两篇文稿都注明为“病例对照研究”，但从研究设计中不难看出，它们都在研究过程中由研究者对两组对象人为加入不同的干预措施，并在施加干预后一段时间比较结局情况。因此，这两个研究都并非病例对照研究，而是属于实验性研究（临床试验）。

三、病例对照研究设计不足引起的错误

除了了解病例对照研究的定义及其与其他研究类型的区别外，还需要警惕因病例对照研究设计不足而引起的错误。尤其是在对照组选择方面[8]。例如既往我们曾看到的一篇分析某地区食管癌发病影响因素的文稿，该研究纳入住院的食管癌患者为病例组，同期住院的非食管癌患者为对照组，调查两组既往饮食习惯（食用烫食、硬食，饮食速度、时间，食用水果、蔬菜等）、生活嗜好（吸烟、饮酒、饮茶等）及心理和行为等因素。该研究属于病例对照设计，其中病例组来自某医院食管癌患者，对照组来自同一医院中的其他患者。使用医院病例用于对照是临床研究中常用的方法，但要求对照限制在与暴露因素没有任何联系的患者，并且不患有与所研究的疾病有共同已知病因的疾病。而该文仅描述以非食管癌患者为对照组，没有限制患者的来源科室，如纳入对照组的是肺部疾病、肝脏疾病或胃肠疾病患者，就不能得出正确结果，因为这些疾病可能与食管癌具有共同的病因；更不能以胃食管反流病患者为对照，因为胃食管反流病可能是食管癌病因链上的一个环节。因此，这篇文稿需明确描述对照组的来源科室或对照的所患疾病的情况等，以明确该研究的科学性。对照的选择是病例对照研究的关键之一，因此有学者指出，在没有核对对照组是否合适之前，不应该接受病例对照研究论文的结果[7]68。

除了对照组选择外，编辑在审核病例对照研究论文时还需要注意以下问题[1][6][9]：①清楚的研究假设；②明确定义疾病和暴露因素；③样本量合适，具有病例与对照纳入与排除标准，且病例对照相匹配；④研究内容详尽，工具的真实性和可靠性良好；⑤用同样的方法收集病例与对照的暴露信息；⑥控制和调整混杂因素和其他偏倚。

四、病例对照研究的判断要点

流行病学研究与临床研究是两个交叉的概念。流行病学研究是在人群的基础上对疾病展开研究，其研究场所既可以在临床也可以在社区；临床研究是对临床患者展开的研究，既可以是建立在患者人群的基础上研究，也可以是针对某个别患者的个案报道[10-11]。临床研究按照是否人为施加干预因素，分为观察性研究和实验性研究；观察性研究可分为描述性研究和分析性研究，前者有个案报道、抽样调查等，后者则包括横断面研究、队列研究、病例对照研究[7]。

根据前述的定义和各研究类型的特点，判断某研究是否属于病例对照研究，要点主要为：①无人为施加的干预因素；②纳入研究对象的分组因素为是否具有某结局（结局并不一定就是患病）；③观察暴露情况或是否具有某特征；④时间上是追溯既往的暴露（而不是暴露与结局同时确定）。基于此，临床研究论文中需详细完整地给出以上信息，才能准确区分研究类型。2004年开始，由流行病学家、方法学家、统计学家、研究学者和期刊编辑组成的国际性合作小组，开展了加强观察性流行病学研究报告的质量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）项目，拟定观察性研究报告的条目清单，为包括病例对照研究在内的论文写作提供规范[12]。

STROBE中所列条目都是观察性研究的重要成分，要求观察性研究论文应清楚地描述。该规范对观察性研究论文提出的共同要求为阐明以下内容[12-13]：题目和摘要，研究背景/原理、目标，研究设计、研究现场、研究对象、研究变量、测量方法、潜在偏倚、样本量、统计方法等，描述性资料、统计分析等主要结果和其他分析结果，概括重要结果并分析局限性、可推广性，给出总体的结果解释。对于病例对照研究，STROBE还给出了具体的要求[12-13]：题目或摘要中需注明研究是“病例对照研究”；研究对象中要给出病例诊断标准和对照选择的原理，对于匹配的对照应描述匹配标准和每个病例匹配的对照组数；研究的变量要明确暴露因素和其他混杂因素，并详细描述暴露的测量方法，给出数据收集的时间范围；结果中报告各组暴露的情况等。根据STROBE的要求，我们可以清晰地从论文中了解研究类型，并加以判断。

五、结语

对于研究者来说，准确理解并区分各研究类型，根据研究目的，选择合理的研究设计，将得到准确的研究结论。对于读者，准确理解研究类型，将有助于把握暴露和结局之间因果关系的推断。而对于医学期刊编辑人员，准确判断稿件的研究类型，及时识别有设计缺陷的研究，按照STROBE清单规范研究报告，将大大提高期刊的学术质量。

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