淋巴瘤样丘疹病诊断和治疗新进展

熊竞舒 陈浩

淋巴瘤样丘疹病诊断和治疗新进展

熊竞舒 陈浩

淋巴瘤样丘疹病是一种低度恶性的T细胞淋巴瘤，属于皮肤CD30阳性淋巴增生性疾病谱中的一种疾病。临床表现为坏死性丘疹或结节，消退后可遗留浅表瘢痕，皮损具有复发性和自愈性，通常可见不同时期的皮损共存。组织学表现多样，呈现出谱系改变，主要特点是出现CD30阳性的肿瘤细胞，易和其他良恶性疾病相混淆。淋巴瘤样丘疹病尚无特效的治疗方法，现有治疗均不能改变疾病的自然病程，一般不需要积极治疗。本病预后良好，但有继发其他恶性淋巴瘤的可能，需要长期随访。

淋巴瘤样丘疹病；淋巴瘤，T细胞；诊断；病理学，临床；免疫表型分型

淋巴瘤样丘疹病（LyP），临床表现为反复发作的、自愈性丘疹结节伴溃疡结痂，组织学有大的、异形性淋巴细胞增生。2005年世界卫生组织（WHO）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）共同确定了皮肤淋巴瘤的分类，WHO-EORTC皮肤淋巴瘤分类中将其归类为原发性皮肤CD30阳性淋巴增生性疾病谱［1］，认为其是病谱的良性端。

作者单位：210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所病理科

1 发病机制

LyP的发病机制尚不明确，大多数原发皮肤CD30阳性淋巴增生性疾病均和病毒感染有关。年轻患者患病前常有急性病毒感染史，推测病毒是LyP最可能的诱因［2］，但皮损中均未检测出致瘤性或嗜淋巴细胞的病毒［3］。肿瘤细胞常表达CD30，已知CD30是Th2细胞活化的标志，可通过表达FLICE样抑制蛋白抑制淋巴细胞凋亡。CD30转录过程中等位基因特异性调控可能在LyP发病中发挥作用［4］。特应性皮炎可能与儿童 LyP的发生有关［5］。

2 临床特征

LyP患者多为成年人，发病多见于40～60岁，儿童发病率低［5］。临床表现为红斑丘疹，伴坏死、溃疡，可自发性愈合。皮损可成群出现，不同时期的皮损可共存，躯干和四肢最常见，偶尔可累及肢端、头面部和肛门生殖器，也有发生于口腔黏膜LyP的报道［6-7］。LyP呈慢性经过，病程短者持续数月，反复发作者可持续十余年［7］。儿童患者可出现进展迅速的坏死结节，伴典型的丘疹性损害。有学者提出，局限性LyP的概念，局限性LyP占所有LyP的13%～22%，平均发病年龄28岁，组织学和经典LyP无差异，但皮损局限于某一解剖区域［8］。瘙痒和瘢痕形成是LyP最常见的症状，瘢痕常为萎缩性或呈痘疮样改变［9］。

3 组织病理学及免疫表型

组织病理上，LyP呈现出谱系表现，以前根据浸润模式、CD30阳性细胞数量的多少将LyP分为A、B、C 3种组织学亚型，近来根据不同的组织学特点，又增加了数种亚型。

A型：最常见，病变呈楔形，表皮常增生，部分可呈假上皮瘤样或角化棘皮瘤样增生［10］。真皮内大而非典型的淋巴细胞散在或成簇存在，混有大量炎症细胞。异形淋巴细胞CD30强阳性，通常表达CD4，不表达CD8，全T细胞抗原不同程度的缺失［7］。

B型：较少见，小到中等大小的非典型淋巴细胞在真皮浅层带状浸润，部分细胞亲表皮，这些细胞有脑回状细胞核，组织学类似于蕈样肉芽肿，CD30少数细胞阳性或阴性［11］，CD3、CD4 常阳性，CD8 阴性［12］。

C型：大而非典型的淋巴细胞在真皮内成簇或成片分布，炎症背景细胞较少，组织学类似免疫表型皮肤间变性大细胞淋巴瘤［7］。部分肿瘤也可以表达EMA，但不表达ALK。

D型：大量中等大小的非典型性淋巴细胞在表皮内呈派杰样浸润，缺乏中性粒细胞及嗜酸性粒细胞，血管周围致密淋巴细胞浸润伴显著的血管病变［13］。这些细胞表达 CD30、CD8 和细胞毒分子，CD4阴性，CD5 常缺失［14-15］。

E型：小到中等大的淋巴细胞侵犯真皮血管及皮下脂肪血管，呈血管中心性和破坏性浸润，部分有血管内血栓及血管炎样改变，类似亲血管的淋巴瘤。淋巴细胞 CD30、CD8 阳性，通常表达 CD3、CD5［16］，但不表达CD56，EB病毒原位杂交也是阴性。

F型：中等到大的非典型CD30阳性T淋巴细胞亲毛囊浸润，而毛囊上皮增生、毛囊囊状扩张、毛囊完全破坏和毛囊黏蛋白沉积少见［17］。

具有6p25.3重排的LyP：好发于老年人，皮损局限，皮肤外器官不受累。6p25.3存在DUSP22-IRF4的染色体重排。组织学具有双向模式，大量非典型小到中等大小的淋巴细胞亲表皮浸润，真皮深部可见致密的、大的淋巴细胞聚集形成肿瘤结节。CD30在表皮内淋巴细胞呈弱阳性，而在真皮呈强阳性。肿瘤细胞常不表达CD4和CD8，但表达CD3和 TCRβf1［18］。

4 诊断和鉴别诊断

4.1 CD30阳性的反应性疾病：

病毒感染：皮肤病毒感染（副痘病毒、疱疹病毒和传染性软疣病毒多见）可能是模拟LyP的反应性疾病中最常见的一种。二者均可有丘疹样损害、相对惰性的病程，组织学均可出现大而不典型的CD30阳性T淋巴细胞浸润。但病毒感染无反复发作的临床表现，细胞无TCR基因重排［3］。

疥疮结节：常累及腹股沟、生殖器、臀部和腋窝褶皱部位，呈结节状，常伴瘙痒，很少有破溃。组织病理上有大量的致密的淋巴组织细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞浸润。CD30阳性的淋巴细胞还表达CD3、CD4［7］。可以根据特殊发病部位、接触史鉴别。

药物性假性淋巴瘤：临床表现更为多形性，常伴瘙痒。淋巴组织样细胞在真皮浅层呈致密的带状浸润或血管周围浸润，细胞呈脑回样，有大而不规则的深染细胞核。但该病通常有系统用药史，于初始治疗后的数周至数月内发生［19］。

急性痘疮样苔藓样糠疹：临床也表现为大量自愈性坏死性丘疹，但病程较LyP短，皮损更小、更加散在［7］。组织学上该病有界面改变、淋巴细胞缺乏异型性、和血管炎改变关系更密切。浸润的淋巴细胞主要表达CD8，可伴有少数CD30阳性的不典型大细胞［20］。

4.2 其他类型淋巴瘤：原发皮肤间变大细胞淋巴瘤同LyP C型HE和免疫表型均相似。鉴别主要依靠临床，该病临床表现为一个或数个溃疡性结节，病变体积常 >2 cm，极少数可自愈［13］。

原发性皮肤侵袭性亲表皮性CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤：主要和LyP D型鉴别。其临床表现为躯干及四肢快速进展的溃疡及肿物，病程凶险，无自愈倾向。组织学有显著的CD8阳性细胞毒性的异形淋巴细胞亲表皮浸润，通常不呈楔形，细胞表达CD45RA，少数表达 CD30［21］。

派杰病样网状细胞增生症：蕈样肉芽肿的一种组织学亚型，以头部或手足部单发性红斑斑块为特征［14］，细胞表达 CD3、CD8、，很少表达细胞毒蛋白和CD30，浸润细胞通常局限于表皮［22］。

结外NK/T细胞淋巴瘤：主要需要和LyP E型鉴别。表现为泛发的、快速进展的红斑、斑块，通常伴溃疡，预后极差。典型组织学表现为血管中心性和血管破坏性浸润，约25%的病例可表达CD30［1］。细胞表达CD56，且EB病毒原位杂交阳性可以和LyP鉴别。

5 继发恶性肿瘤

LyP 是一种良性、自限性疾病，但 20%～40%［2，11］可继发其他类型的淋巴瘤，第2种淋巴瘤可先于、同时或在LyP发生之后出现，常见类型有蕈样肉芽肿、间变大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。男为女的2.5倍，半数男性继发的肿瘤为皮肤原发间变大细胞淋巴瘤，而多数女性为蕈样肉芽肿［23］。儿童LyP继发恶性肿瘤的概率相对成人低，主要为非霍奇金淋巴瘤［24］。

6 治疗和预后

LyP尚无有效的治疗方法，现有治疗均不能改变疾病的自然病程，也无法减少LyP相关恶性肿瘤的风险，因此，需要进行个体化治疗，权衡治疗的短期内受益和潜在的毒副作用。

6.1 观望疗法：对于少量非瘢痕性皮损，通常给予观望疗法。当LyP病程中皮损变大时，可观察4～6周看皮损是否可以自行消退。如果无消退，应给予相应处理［25］。

6.2 甲氨蝶呤（MTX）：虽然MTX不能诱导永久缓解，也不能改变疾病的自然病程，但可以快速诱导顽固皮损的缓解，有减轻复发的倾向。临床常用小剂量 MTX，每次 ≤ 25 mg，间隔 1～4 周［25］。MTX 治疗需警惕有无相关禁忌证，如严重的肝肾疾病、骨髓抑制、妊娠等，患者长期口服MTX应定期监测肝转氨酶、白蛋白和血常规。

6.3 光疗：MTX治疗无效或有禁忌证者，应考虑光疗。一项有19例患者的回归性研究表明，接受补骨脂素光化学疗法后，5例完全缓解，13例部分缓解。但是停止治疗后短期内病情复发［25］。要注意不合理的紫外线光暴露会增加皮肤肿瘤的风险。

6.4 糖皮质激素：单独外用糖皮质激素和（或）联合其他治疗方案能够加速皮损的愈合，但并不能阻止新发皮损，口服糖皮质激素通常对LyP治疗无效［25］。

6.5 其他：受体选择性维A酸类药物（贝沙罗汀）、广谱抗病毒剂（α干扰素）、抗CD30单克性抗体（SGN-30）疗效同MTX相似。仅1例报道应用Toll样受体激动剂咪喹莫特，皮损完全缓解。上述治疗方案因样本量较少尚未作为一线治疗来推荐［25］。

LyP的5年生存率达100%，10年生存率92%。年龄、种族、皮损病变范围、原发皮损类型、对初始治疗的反应和组织学类型与预后无关［1］。TCR基因重排阳性、混合类型的LyP可能进展为恶性淋巴瘤［9］。

7 结语

虽然LyP在50年前就已经被描述，但其病理学谱至今仍在扩大。LyP临床呈惰性，但病理学表现多样，且易和其他恶性疾病相混淆，临床特征仍具有很重要的诊断价值。同时需要强调病理学、皮肤病学、血液病学等多学科综合思维在诊断中的重要性［7］。

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Diagnosis and treatment of lymphomatoid papulosis

Xiong Jingshu,Chen Hao.
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Lymphomatoid papulosis （LyP）,a low-grade malignant T-cell lymphoma,belongs to the spectrum of cutaneous CD30+lymphoproliferative diseases.It clinically manifests as necrotic papules or nodules,and superficial scar may be left after regression in some cases.Since lesions tend to recur and heal spontaneously,the lesions at different stages of evolution usually coexist.The histologic manifestations of LyP are various,and usually present as a spectrum.Pathologically,LyP is characterized by the presence of CD30+neoplastic cells,and can easily be mistaken for other benign or malignant diseases.At present,no specific treatments for LyP are available,and no treatments can alter the natural history of LyP.In general,active treatments are not recommended.LyP has a good prognosis,but may be followed by other malignant lymphomas,so a long-term follow-up is warranted.

Lymphomatoid papulosis; Lymphoma, T-Cell; Diagnosis; Pathology, clinical;Immunophenotyping

Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.005

江苏省临床医学科技专项（BL2012003）

陈浩，Email:ch76ch@163.com

2015-01-07）