慢性阻塞性肺疾病危险因素及发病机理研究进展

孙 沛，丁毅鹏

(1.南华大学，湖南 衡阳 421001；2.海南省人民医院急诊科，海南 海口 570311)

慢性阻塞性肺疾病危险因素及发病机理研究进展

孙 沛1，丁毅鹏2

(1.南华大学，湖南 衡阳 421001；2.海南省人民医院急诊科，海南 海口 570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种世界范围内的常见病，其病程长、患病率和死亡率高，严重影响患者的劳动能力和生活质量，成为家庭及社会的巨大经济负担。世界卫生组织(WHO)发布数据，到2020年慢性阻塞性肺疾病的死亡率将跃居为全世界呼吸道疾病的前3位。COPD危险因素众多、发病机制复杂，但尚未有明确定论。因此，目前国内外学者致力于对COPD危险因素及发病机制的研究，希望有助于预防COPD的发病及降低COPD急性加重的严重程度和发作频率。本文就近年来慢阻肺的危险因素及发病机理的研究进展做一综述。

慢性阻塞性肺疾病；危险因素；发病机理

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的概念在二十世纪中期被首次提出，但一直以来COPD的定义并不十分明确，随着医学技术的发展其定义一直在更新。2014慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)定义，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续性气流受限为特征的疾病，是可以预防及治疗的，其气流受限呈进行性发展，与肺和气道对有害气体及颗粒的慢性气道炎症反应增强密切相关。

1 COPD的危险因素

COPD的危险因素主要包括相互影响的个体易感因素和环境因素两大方面。αl-抗胰蛋白酶缺乏为目前唯一明确的遗传因素，但在我国尚未有正式报道的αl-抗胰蛋白酶缺乏而导致的肺气肿。其他还有支气管哮喘和气道高反应性，其本身可能与个体某些基因有关。吸烟被认为是导致慢阻肺最重要的环境因素，近年来生物燃料引起的慢阻肺在我国越来越受到重视。现就吸烟及生物燃料与COPD的发病做一综述。

1.1 吸烟与COPD 香烟烟雾中的有害物质可直接或间接损伤气道组织细胞，使肺局部中性粒细胞聚集、巨噬细胞凋亡以及激活并释放多种炎性介质和蛋白酶，导致并产生异常炎性反应。目前认为吸烟引起的肺组织的异常炎性反应是COPD发病的中心环节。吸烟还能通过增加体内氧化负荷及活化炎性细胞释放内源性氧化剂，从而打破体内氧化/抗氧化系统的平衡，来进一步促进COPD的进展。香烟烟雾还可诱导中性粒细胞释放蛋白酶，导致蛋白酶-抗蛋白酶系统的失衡，损害肺组织弹力纤维，从而进一步导致肺气肿的形成。因此，戒烟是降低COPD发病风险、治疗COPD并延缓肺功能进行性下降的重要措施[1]。

1.2 生物燃料与COPD 我国大多数农村地区主要采用开放式柴草及炭火煮饭及取暖，这些物质在通气不良的空间内燃烧会产生如：有害颗粒、一氧化碳、碳氧化物、含硫氧化物及氮氧化物等有害物质[2]，有大鼠实验显示，长期慢性暴露于生物燃料中可导致大鼠出现慢性支气管炎及肺气肿的表现，同时其肺泡灌洗液中的白细胞计数以及中性粒细胞的比值升高，由此可推断：生物燃料可通过氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶、细胞凋亡、炎症反应等多种机制诱发COPD的发生和进展。

2 COPD的发病机制

2.1 氧化-抗氧化失衡 目前认为COPD的主要发病机制为氧化与抗氧化失衡[3]。正常人体内氧化-抗氧化系统处于动态平衡状态，体内活性氧簇(ROS)包括外源性和内源性两种，前者如香烟烟雾及污染的大气中含有丙烯醛、过氧化氢、活性氧(ROS)及臭氧、氮氧化物等大量活性氧化物，后者可由气道的炎症和组织细胞产生。ROS在支气管中作用广泛包括激活转录因子调控多种促炎基因表达，损伤抗蛋白酶，激活MAPK等信号传导通路，从而进一步损坏肺组织。

机体内抗氧化系统主要包括谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)，维生素C、维生素E、谷胱甘肽(GSH)等，COPD患者ROS与RNS(活性氮族)的产生增加或抗氧化物的减少或缺乏，造成了气道中的ROS/RNS和抗氧化能力之间的失衡，产生氧化应激，氧化应激能够进一步促进肺部的中性粒细胞等炎症细胞的募集和活化，同时使中性粒细胞的变形能力降低，导致其在肺微循环中滞留、活化，并释放出大量的ROS和蛋白，从而形成肺部ROS-中性粒细胞活化-ROS的恶性循环。

氧化-抗氧化失衡导致气道上皮细胞受损、抗蛋白酶失活、中性粒细胞在肺内浸润增多及活化、炎症因子的基因及调控基因的转录调控因子活性增强、黏膜出现高分泌状态，进一步引起肺部炎症反应，是COPD慢性损伤的机制[4]。

2.2 蛋白酶-抗蛋白酶失衡 蛋白酶相对偏剩和抗蛋白酶相对缺乏在肺气肿的发展过程中起重要作用。吸入有害气体或有毒颗粒等可使肺部浸润的中性粒细胞(PMN)、成纤维细胞等释放大量噬中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、金属基质蛋白酶(MMP)等，从而诱发和加重肺组织的炎症反应，引起蛋白酶的释放增多，体内的抗蛋白酶相对缺乏，肺组织将被大量蛋白酶分解消化。其中基质金属蛋白酶(MMPs)能降解呼吸道和肺的细胞外基质(ECM)、基底膜及其他蛋白成分，参与肺气肿的形成，与COPD的发生、发展密切相关。许多研究表明肺气肿患者BALF、诱导痰[5]和肺组织中MMP-2和MMP-9活性增高。用金属蛋白酶基因敲除鼠的研究进一步证实金属蛋白酶在吸烟诱导肺气肿病理过程中起着关键性的作用，其他蛋白酶还可降解肺免疫球蛋白(IgA)和e3b受体，肺组织的免疫防御系统被破坏，从而加重细菌感染和炎症反应，进一步促进COPD的发展。目前已知αl-抗胰蛋白酶缺乏症患者与肺气肿的形成密切相关，但在我国尚无此病例的报道。TIMP是MMP的内源性抑制剂，在气流受限及气道炎症等情况下，TIMP-1和MMP-9之间的平衡被打破，成为影响气流受限及细胞外基质重塑的重要因素[6]。由此，基质金属蛋白酶抑制剂有望用于COPD治疗。

2.3 COPD的炎性机制 多种炎性细胞(主要包括中性粒细胞、巨噬细胞等)、细胞因子(IL-8、肿瘤坏死因子α等)和炎症介质(白三烯B4)参与了COPD的形成和发展。

2.4 炎性细胞与COPD 中性粒细胞是参与COPD的主要炎症细胞[7]。慢阻肺患者肺泡灌洗液、痰液中白细胞计数较正常人群明显增多，且与痰液量气流的受限程度以及患者的吸烟史密切相关，证明COPD病情的发展与气道腔内白细胞的活化、聚集有关。中性粒细胞能够释放弹性蛋白酶和组织蛋白酶G等多种蛋白酶，通过降解肺组织、蛋白等诱导动物产生人类肺气肿样的病理变化。巨噬细胞则是通过分泌基质金属蛋白酶(MMP)使细胞外基质蛋白降解从而打破蛋白酶-抗蛋白酶系统引发肺气肿的产生。

2.4.1 炎性因子 IL-8能趋化并诱导其形态发生变化，使细胞内Ca2+浓度一过性升高，可导致加速中性粒细胞脱颗粒、溶酶体酶释放、粘附蛋白表达上调、呼吸爆发释放超氧化物及生物活性脂质形成，通过机体氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、提高白细胞在炎症部位的粘附与移行能力来促进炎症反应。Damia Ade等[8]报道，与健康吸烟者相比，慢阻肺患者诱导痰中IL-8水平明显升高，且IL-8水平与气道阻塞及呼吸困难程度呈正相关，表明IL-8与COPD病情严重程度密切相关，一定程度上反映患者病情。TNF-α是一种多功能的细胞因子，可诱导IL-8合成和释放，增加微血管的通透性，趋化白细胞并增强其杀伤能力，引起炎症部位的血液凝固，增强炎症局部淋巴细胞浸润。增强白细胞的细胞外蛋白分解能力，通过导致蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡机制参与肺气肿的形成。研究显示，COPD患者的血清、支气管肺泡灌洗液及痰液等中TNF-α水平均明显升高，且与气道阻塞程度呈正相关，与FEVl和FEVl/FVC呈负相关，可作为COPD严重程度的指标之一。

2.4.2 炎性介质 白三烯B4是中性粒细胞的强的化学诱导剂，在中性粒细胞与上皮细胞粘附后分泌增加，通过正反馈，加重呼吸气道炎症，导致黏膜下及组织水肿，刺激黏液腺和杯状细胞增生，导致气道平滑肌肥大增生，参与慢阻肺患者气道重构和气流阻塞过程。有研究发现慢阻肺患者痰液中LTB4水平较正常组升高，在一定程度上反映了以白细胞浸润为主的气道炎症反应的严重程度。

2.5 细胞凋亡与COPD COPD肺内细胞凋亡异常包括肺内炎症细胞凋亡异常和肺实质细胞凋亡异常。肺内浸润的炎症细胞在活化增殖的同时会发生适量的细胞凋亡，从而维持肺部炎症细胞数目稳定。有研究显示，COPD患者气道中性粒细胞凋亡明显减少，导致中性粒细胞堆积使炎症持续，加重肺组织内结构细胞、内皮细胞和肺泡上皮细胞等的凋亡，细胞再生及繁殖能力相对不足，维持肺正常结构及功能的能力下降，导致肺气肿形成。研究显示，诱导肺中的凋亡效应分子过度表达可导致气道的暂时扩张[9]。香烟烟雾中含有尼古丁、一氧化碳、酚类、醛类等多种有害物质[10]，其诱导的肺实质结构细胞的死亡可能与氧化应激损伤、生长因子的缺乏、有毒气体暴露引起的细胞内应激反应应答有关[11-12]。自噬与凋亡联系紧密，实验发现，烟熏小鼠模型的肺组织也观察到自噬现象。此外，肺上皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和肺泡巨噬细胞均对香烟烟雾暴露启动的自噬信号有反应[13-14]。有证据表明，生理自噬程序障碍或异常自噬信号持续可能会增加细胞应激从而导致病变肺细胞凋亡。

2.6 感染与COPD 感染是诱发COPD急性加重的常见的原因，包括病毒、细菌和支原体感染，慢性感染还可使稳定期COPD的慢性炎症反应持续存在并扩大化。

2.6.1 细菌感染 当免疫力下降时，寄生于上呼吸道的细菌可迁移至下呼吸道的黏膜内皮细胞上，一方面可释放细菌毒素等细菌产物来损伤气道的内皮细胞；另一方面，可形成气道局部炎症反应，炎性细胞释放TNF-α、MMPs、IL-8等多种细胞因子及蛋白酶，打破蛋白酶/抗蛋白酶系统平衡，从而加重COPD的病情。目前认为反复的气道细菌感染加重了慢阻肺相关的肺损伤和慢阻肺症状。

2.6.2 病毒感染 病毒感染主要以支气管上皮细胞为靶细胞，急性病毒感染后可造成呼吸道上皮细胞损坏，有利于继发细菌感染，导致COPD急性发作。近年来，病毒、细菌双重感染在COPD急性加重中作用日益受到人们的关注。Malli博士认为病毒细菌双重感染在临床上COPD急性加重中普遍存在，因病毒、细菌感染在COPD急性加重病程中发生的先后顺序及病毒和细菌载量随时间延长先升高、后降低的特点导致检测结果偏差，使得很多研究低估了双重感染率。研究发现，病毒感染在继发细菌感染之前就已经存在病毒感染、中性粒细胞弹性蛋白酶水平升高、SLPI和弹力素降解等一系列改变。

2.6.3 衣原体感染 肺炎衣原体感染后产生的免疫力是具有局限性并且短时间存在，故常发生反复感染，正因为这种反复感染的特性可能刺激了某种免疫反应。姚桂飞等[15]研究验证了COPD患者急性发作期和稳定期均可见免疫功能异常。有体内外的研究表明，衣原体感染可能参与了慢阻肺患者慢性支气管炎和肺气肿两个主要的病理阶段[16]。研究显示COPD患者IgA、IgG抗体阳性率均高于正常对照组，且与病情轻重呈正相关[17]，所以说衣原体感染亦是COPD不可忽视的因素。

2.7 自身免疫反应与COPD 戒烟可以在一定程度上延缓病情进展，但戒烟后炎症在相当长的时间内持续存在。故有人提出COPD在一定程度上是自身免疫性疾病。研究发现，COPD患者体内有着抗弹性蛋白酶自身抗体的存在，外周血中也发现抗肺上皮细胞的IgG抗体及肺组织中补体C3的沉积。其中抗肺泡上皮细胞自身抗体可能通过抗体依赖的细胞毒作用或抗原抗体复合物途径和补体一起沉积于肺组织导致肺的破坏。研究发现，香烟刺激后小鼠肺中的CD4、CD8T细胞介导的免疫应答持续存在并在停止刺激6个月后T细胞寡克隆扩增与之前相比变化不大[18]，这可以解释临床上COPD患者戒烟后病情继续进展的情况，考虑自身免疫反应参与COPD的发病与发展。COPD的系统性炎症反应使它成为其他疾病慢性并发症的危险因素[19]。

2.8 自然基因突变 COPD个体易感性差异的生物学基础为基因多态性[20]。αl-抗胰蛋白酶与结缔组织紧密相关。αl-抗胰蛋白酶在遗传时，可显现出肺气肿的早期肺部病理改变。αl-抗胰蛋白酶基因的突变能在肺间质与肺泡腔内形成趋向于中性粒细胞的弹性蛋白酶失去与αl-抗胰蛋白酶共同作用，导致或加重肺部炎症。谷胱甘肽S转移酶可以催化谷胱甘肽与体内亲电子复合物相结合，参与机体Ⅱ相解毒反应。GSTPI的SNP被证实与COPD患者肺气肿的部位及肺功能的减低有关。超氧化物歧化酶是重要的抗氧化酶。其中(SOD3；4p15)亚型在肺中丰富存在。研究显示，吸烟者中COPD发病的显著减少与R213G等位基因在血浆中的高水平有关。肿瘤坏死因子(TNFa；6p21)在慢阻肺患者支气管肺泡灌洗液、诱导痰标本以及活组织检查中水平增高，由此推测，其为炎症疾病易感性的可能候选基因，其等位基因2与“支气管炎”有一定关系。因此认为自然基因的突变，可通过影响细胞外基质的完整性，活性氧化物的形成，炎性反应等来诱导COPD的发病和进展。

目前，研究发现许多参与肺组织损伤、氧化应激、感染、细胞凋亡和自身免疫的特异性因子、酶和基因等，一些新的治疗方法不断提出，如恢复αl-抗胰蛋白酶的活性或使用Nrf2依赖抗氧化剂，用以直接对抗细胞凋亡和基质蛋白水解。COPD危险因素及发病机制的研究为疾病的预防及新的治疗方法的出现提供了基础。

[1]Skavlan Godtfredsen N,Tønnesen P.The efftcts of smoking cessation related to COPD[J].Ugeskr Laeger,2013,175(18)：1266-1269.

[2]李 清,郝福春.坝上地区慢性阻塞性肺疾病高发原因分析[J].中外健康文摘,2014(15)：12-13.

[3]Lakhdar R,Denden S,Kassab A,et a1.Update in chronic obstructive Pulmonary disease：role of antioxidant and metabolizinggene polymorphisms[J].Exp Lung Res,2011,37(6)：364-375.

[4]Malhotra D,Thimmulappa R,Vij N,et a1.Heightened endoplasmic reticulum stress in the lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease：the role of Nrf2-regulated proteasomal activity[J]. Am J Respir Crit Care Med,2009,180(12)：1196-1207.

[5]Gao Z,Li FS,Wang J.The expressions of TNF-alpha and MMP-9 in serum and MMP-1 mRNA in the bone tissue in chronic obstructive pulmonary disease patients of cold dryness syndrome in northwest China[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2012,32(8)：1103-1106.

[6]Yıldırım E,Kormi I,Başoğlu ÖK,et a1.Periodontal health and serum,saliva matrix Metalloproteinases in patients with wild chronic obstructive pulmonary disease[J].J Periodontal Res,2013,48(3)：269-275.

[7]Groutas WC,Dou D,Alliston KR.Neutrophil elastase inhibitors[J]. Expert Opin Ther Pat,2011,21(3)：339-354.

[8]Damia Ade D,Gimena JC,Ferrer MJ,et al.A study of effect of pro inflammatory cytokines on the epithelial cells of smokers,with or without COPD[J].Arch Bronconeumol,2011,47(9)：447-453.

[9]Clauss M,Voswinckel R,Rajashekhar G,et a1.Lung endothelial monocyte-activating Protein 2 is a mediator of cigarette smoke-induced emphysema in mice[J].J Clin Invest,2011,121(6)：2470-2479.

[10]Bauer CM,Morissette MC,Stämpfli MR.The influence of cigarette smoking on viral infections：translating bench science to impact COPD pathogenesis and acute exacerbations of COPD clinically [J].Chest,2013,143(1)：196-206.

[11]Malhotra D,Thimmulappa R,Vij N,et a1.Expression of concern：Heightened endoplasmic reticulum stress in the lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease：the role of Nrf2-regulated proteasomal activity[J].Am J Respir Crit Care Med,2009, 180(12)：1196-1207.

[12]Deslee G,Woods JC,Moore C,et a1.Oxidative damage to nucleic acids in severe emphysema[J].Chest,2009,135(4)：965-974.

[13]Chen ZH,Kim HP,Sciurba FC,et a1.Egr-1 regulates autophagy in cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease[J]. PLoS One,2008,3(10)：e3316.

[14]Csordas A,Kreutmayer S,Honer C,et a1.Cigarette smoke extract induces prolonged endoplasmic reticulum stress and autophagic cell death in human umbilical vein endothelial cells[J].Cardiovasc Res, 2011,92(1)：141-148.

[15]姚桂飞,梁国安,林 健.肺炎支原体,衣原体感染对慢牲阻塞性肺疾病急性加重期患者细胞免疫功能的影响[J].中国乡村医药, 2012,19(11)：56-56.

[16]Hahn DL,Schure A,Patel K,et a1.Chlamydia pneumoniae specific IgE Is prevalent in asthma and is associated with disease severity [J].PLoS One,2012,7(4)：e35945

[17]唐良法,王丹凤,曹励强,等.肺炎衣原体感染与慢性阻塞性肺疾病的相关性分析[J].中华流行病学杂志,2012,33(10)：1072-1074.

[18]Motz GT,Eppert BL,Sun G,et al,Persistence of lung CD8T cell oligoclonal expansions upon smoking cessation in a mouse model of cigarette smoke induced emphysema[J].J Immunol,2008,181 (11)：8036-8043.

[19]CarreiroA,Santos J,Rodrigues F.Impact of comorbidities in pulmonary rehabilitation outcomes in patients with COPD[J].Rev Port Pneumol,2013,19(3)：106-113.

[20]安海燕,凌 敏.慢性阻塞性肺疾病易感基因的研究进展[J].临床医学,2012,32(8)：105-107.

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1003—6350（2015）09—1324—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.09.0475

2014-12-11)

丁毅鹏。E-mail：ypding@263.net