何首乌的药理毒理研究进展

高任龙 王会肖 李晓娜 吴金波 张娟 白玉

·综述与讲座·

何首乌的药理毒理研究进展

高任龙 王会肖 李晓娜 吴金波 张娟 白玉

何首乌;药理;毒理

何首乌是蓼科植物何首乌(Polygonum multiflorum Thunb)的干燥块根，是历代的补益中药。据炮制方法不同，有何首乌与制何首乌之分。何首乌有解毒，消痈，润肠通便的功效，制何首乌主要用于补肝肾，益精血，乌须发，强筋骨［1］。查阅中国期刊全文数据库，发现近二十年来，人们对何首乌的研究日趋深入，为了客观认识何首乌、合理开发利用中药材，并为临床安全用药提供依据，本文就何首乌的化学成分及药理、毒理以及化学成分与功效毒性的关系进行综述。

1 何首乌的化学成分

随着现代中药学的发展，人们越来越认识到中药的化学成分是阐明其生物活性(包括有效性和毒性)物质基础。何首乌的化学成分主要包括二苯乙烯苷、蒽醌类、磷脂类等［2］。1975年Hata［3］首次报道从中国首乌中分离得到了新的二苯乙烯类化合物。二苯乙烯苷是何首乌的主要质控标准，《中国药典》2010年版规定何首乌中的含量应不低于1.0%，制何首乌不低于0.7%。蒽醌类主要为大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素苷、大黄素甲醚苷等［4］，2010年版《中国药典》规定结合蒽醌以大黄素和大黄素甲醚的总量计，何首乌和制首乌中均不得少于0.10%。

2 何首乌的药理学活性

近年来的研究发现，何首乌具有降血脂［5］、增强免疫［6］、抗氧化［7］、延缓衰老［8］等广泛的药理学活性，这与其主要化学成分的药理活性密切相关。二苯乙烯苷是何首乌中特有的生物活性成分，研究表明二苯乙烯苷具有抗氧化清除自由基的作用［9］、保护肝脏的作用［10］、降血脂及抗动脉粥样硬化作用［11］、防治老年痴呆的作用［12］、提高记忆功能的作用［13］等。何首乌中的蒽醌类成分(AGPMT)具有抗肿瘤及提高免疫功能的作用［14］。蒽醌类化合物中大黄酸具有保肝、抗纤维化，抗氧化，防治糖尿病肾病，抗肿瘤，抗菌，防治动脉粥样硬化等作用［15］;大黄酚具有抗衰老，改善学习记忆、认知能力，提高抗缺氧能力和耐力作用［16］。大黄素药理作用有抑制胰酶活性，抗炎，抑菌，免疫调节，保护肝肾，利胆，抗氧化，清除自由基，抑制血小板聚集，改善循环，降低血液粘度，抗肿瘤及治疗急性胰腺炎等［17］。何首乌抗氧化、延缓衰老等药理作用与何首乌中卵磷脂等物质基础分不开［18］。

3 何首乌的毒理学研究

3.1 急性毒性何首乌的急性毒性研究结果显示制何首乌与何首乌相比，毒性明显减小。口服给药何首乌醇渗漉液对大鼠的LD50为50 g/kg，而制何首乌用至1 000 g/kg大鼠仍无死亡。大鼠腹腔注射何首乌LD50为27 g/kg，制何首乌为169.4 g/kg［19］。

3.2 亚长期毒性或长期毒性药物的毒性与其用药剂量、用药时间密切相关。剂量越大、用药时间越长，毒性表现越明显，(制)何首乌亦不例外。何首乌的毒性主要表现在对肝脏的影响。通过对查阅到的国内动物试验数据的对比分析，可以得出大致的趋势性和逻辑性认识:(1)与空白组对照，何首乌、制何首乌在相当正常人用剂量60倍以下、用药1个月时间内，不会引起动物肝脏血清生化指标和肝脏组织变化［20-25］。因此，一般情况下，在正常剂量服用何首乌是安全的。(2)因大部分学者明显没有考虑到何首乌来源、炮制方法、炮制时间和提取溶剂等的影响，各学者间数据较混乱，实验结论不一致［22-26］。但从多数学者的实验数据分析，当制何首乌剂量达到或超出正常人用量50倍、用药时间3个月上时，动物AST升高的居多，呈现较强的剂量-时间-肝损伤关系。有学者结合ALP、MDA、GSH-ST和肝脏组织学镜检等其他检测指标，更证实了剂量-时间-肝损伤的密切关系。停药1个月后，所有肝功能指标异常的动物都能恢复正常。因此，何首乌长时间大剂量使用会引起的肝损伤，而这种损伤是可逆的。

3.3 可能的毒理作用机制大黄素、大黄酸是何首乌引发不良反应、肝毒性的主要成分，而且大黄酚很有可能是导致肝细胞凋亡的主要成分，也可能是临床中导致药物性肝损伤的主要成分之一。肝细胞凋亡可一定程度引起转氨酶升高。卫培峰等［26-29］报道制首乌、大黄素、大黄酸、大黄酚(剂量分别为6.67 g/kg、18.9 mg/kg、156 μg/kg、88 μg/kg，后三者均相当于6.67 g/kg何首乌提取量)，连续灌服大鼠、小鼠90 d，血ALT、AST无变化。制首乌和大黄酚组，大、小鼠肝脏细胞凋亡率显著升高，提示大黄酚是导致肝细胞凋亡的主要因素，同时，各组大鼠肝细胞色素P450无明显变化，只是CYP2E1显著降低。因此制首乌可抑制大鼠肝组织CYP2E1基因mRNA的表达，降低CYP2E1表达活性而间接致肝脏损害。

3.4 致突变小鼠骨髓微核试验、小鼠精子畸形试验、AMES试验研究结果均为阴性，证实何首乌无致突变作用［30］。另有人采用小鼠骨髓细胞微核实验和染色体畸变实验，人体外周血淋巴细胞姐妹染色单体交换和微核实验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变实验等5种测试系统，认为何首乌无论是体内还是体外实验均表现出抗诱变活性［31］。

4 何首乌的药代动力学研究

目前人们对何首乌的药代动力学研究也仅是局限在对二苯乙烯苷的研究。孙江浩等［32］从何首乌中提取纯度达90%以上的二苯乙烯苷单体，研究其在大鼠体内药代动力学及组织分布，结果表明大鼠静脉注射不同剂量(10、20 mg/kg)二苯乙烯苷后的药代动力学均符合二室开放模型，分布相t1/2α为(3.67±0.19)、(3.02±0.36)min，消除相t1/2β为(54.61±14.40)、(63.28±21.17)min，说明二苯乙烯苷在体内的分布及消除速率很快;体内分布广泛，以心脏、肝脏中含量最高。

5 何首乌化学成分的影响因素及对功效、毒性的影响

何首乌的化学成分，是其影响功效和安全性的物质基础，而化学成分的变化又受多种因素影响，主要有产地、季节、饮片规格、炮制工艺等。何首乌的产地和采收季节直接影响到其化学成分的变化。有研究报道四川、云南产何首乌中大黄素、大黄酸、大黄素甲醚含量高［33］;广西产圆茎制何首乌比方茎制何首乌中二苯乙烯苷和大黄素含量高［34］;秋季产制何首乌(10月份)中蒽醌类衍生物含量比春季产(4月份)含量高［35］。炮制工艺直接影响何首乌中主要成分的含量，从而影响功效和毒性。

凌罗庆等［36］在实验室中根据游离蒽醌衍生物含量测定的结果，可以看出生首乌经炮制32 h后，其中游离蒽醌衍生物的含量最高;生首乌中结合蒽醌衍生物含量远高于制首乌，而其中的游离蒽醌衍生物含量则远低于制首乌。

丘小惠等［37］以大鼠血虚动物模型，比较了生首乌和不同清蒸炮制工艺首乌、清蒸和黑豆汁拌蒸制首乌醇提液的药效差异，说明炮制工艺直接影响制首乌补血功效。张挺等［38］进行了“炮制前后何首乌蒽醌类含量的比较研究”，发现炮制对何首乌蒽醌类含量的影响，相比何首乌，制何首乌中结合蒽醌含量明显降低，总蒽醌含量有所增加，推测临床上何首乌有一定的毒性，而制何首乌毒性较小，与炮制后结合蒽醌含量明显降低有关。

通过调研大量的文献资料，不难看出，何首乌的研究已取得许多进展，但仍有一些问题亟需进一步阐明和研究，尤其是近年来临床上不断有肝损伤的报道，使得对何首乌的研究更有意义。如何从选取道地药材到规范炮制、从运用现代技术分离单一组分到对单一组分进行合理有效的分析、从研究其有效性和安全性到对其作用机制进行全面深入的揭示，如何发挥多学科的协同优势系统全面地研究何首乌，必将是今后的研究方向，也因此才能揭示何首乌的神秘补益作用，避免肝损伤，为临床应用提供科学依据。

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1002-7386(2015)02-0269-03

2014-10-17)

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