抑郁症脑静息态功能磁共振研究进展

潘梦洁，李建军，陈 峰

（南华大学附属海南省人民医院放射科，海南 海口 570100）

抑郁症脑静息态功能磁共振研究进展

潘梦洁，李建军，陈 峰

（南华大学附属海南省人民医院放射科，海南 海口 570100）

近年来，脑功能磁共振成像，尤其是静息态功能磁共振成像(RS-fMRI)已经成为观察抑郁症患者在抑郁状态下的脑活动状态以及活动方式的重要手段之一，从而在一定程度上揭示抑郁症的发病机理。本文就RS-fMRI的常用分析方法及其在抑郁症中的研究进展做一综述。

抑郁症；静息态功能磁共振成像；低频振幅；局部一致性；独立成分分析；功能连接；默认网络

抑郁症是一种常见的具有高复发率和自杀率的精神疾病，以兴趣下降、情绪低落为主要特点，严重影响患者的身心健康，带来极大的社会及经济负担。功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)是目前最常用的一种快速、无创、活体脑功能检测技术，依据血氧水平依赖信号(Blood Oxygen Level Dependent，BOLD)的强度对比进行相关分析研究，直接反映脑区神经活动所引起的局部血流及代谢变化，从本质上反应了神经突触的活动。与任务设计的fMRI研究相比，静息态功能磁共振成像(Resting State functional magnetic resonance imaging,RS-fMRI)研究可反映基础状态下大脑功能的病理生理变化。由于其实验设计简单，容易控制，影响分析结果因素少，对实验得到的结论具有可比性，便于不同研究单位之间的实验结果比较及荟萃分析，对临床诊断和疗效评价更具有指导意义。本文就RS-fMRI的常用分析方法及其在抑郁症中的研究进展作以下综述。

1 静息态fMRI技术

顾名思义，RS-fMRI数据是来自于受试者在“静息状态”下采集的数据，相当于任务态fMRI的静息控制状态。早期的静息态实验采用的条件是安静、清醒状态，无明显的外在目标导向及注意参与的认知任务执行的状态，但可有低级的感知觉任务负荷(如睁眼状态)。目前多指导受试者处于清醒、闭目、安静平卧、放松、不做刻意的思维活动的状态。Raichle[1-2]的研究提示，在静息状态下仅占人体总体重2%的大脑却能消耗全身20%的耗氧量，而任务刺激状态时只有2%～5%的能量消耗，因此他们认为在无任务状态下大脑仍在固定的进行自发神经活动，这种变化被称作大脑“暗能量”现象。

RS-fMRI被认为是大脑默认状态下最原始的神经活动，研究表明即使在如植物人状态，麻醉等不完整意识状态下，这种低频信号依然存在[3]。RS-fMRI由于没有任务执行的干扰，具有广阔的临床应用前景，能够帮助我们理解大脑的发育[4]、疾病[5]、塑形[6]等等，是目前脑研究的热点领域。

2 静息态fMRI分析方法

随着影像诊断观察设备的更新换代和对观测信号的分析方法进行改进和发展，笔者找到了更多隐藏的内在信息，它能更全面的探索发现人脑生理和病理生理的机制。Rs-fMRI分析方法主要包括局部脑区活动分析和脑区间功能连接分析。局部脑区活动分析主要有：局部一致性(Regional homogeneity，Re-Ho)、低频振幅(Amplitude of low-frequency fluctuation。ALFF)及分数低频振幅(Fractional amplitude of frequency fluctuation，fALFF)等分析方法。功能连接分析则主要包括：基于种子的相关分析(Seed-basedcorrelation analysis)、独立成分分析(Independent component analysis，ICA)、主成分分析(Principal component analysis，PCA)、有效连接中的动态因果模型(Dynamic causal modeling，DCM)、Granger因果模型(Granger causal nlodeling,GCM)及最近兴起的图论(Graph theory)等，为我们分析脑功能数据提供了更多信息。

3 局部一致性及低频振幅在抑郁症中的应用

fMRI检测到的脑活动区是由空间上相邻的体素构成的多个功能性团块，用肯德尔和谐系数(KCC)作为衡量一个功能团块中1个体素与其他体素时间序列变化的相似程度和一致性的指标。ReHo假定所选择的体素与相邻的体素存在暂时的相似性，那么Re-Ho就能反映出在同一时间序列中呈现相似的变化。ReHo值能够反映某个脑区内所有神经元活动的协调程度，但不能反映这些神经元活动的强度。Alff通过对fMRI数据进行傅立叶转换及统计运算，能够计算出大脑每个体素的低频振荡幅度，可从能量角度反映每个体素在静息状态下自发活动水平。

有研究显示，抑郁症患者ReHo值与皮质边缘环路异常相关，目前对于抑郁症患者脑区改变的局部一致性研究尚不一致，Liu等[7]通过ReHo分析方法发现抑郁症患者与正常对照组相比ReHo值增加的脑区主要位于左内侧前额叶、左顶下小叶。李东明等[8]研究发现抑郁症患者较正常对照组在前扣带皮质和相邻内侧前额叶皮质区域的ReHo值降低。刘想林等[9]釆用ReHo法对16例青年重性抑郁症患者和16例健康对照组进行RS-fMRI研究，发现抑郁症患者较对照组双侧前额叶、右顶下小叶、右楔前叶、左颞上回、右颞中回、右扣带回ReHo值明显降低，由此他们认为青年重性抑郁症患者存在广泛的脑功能异常，多个脑区及其之间的结构异常和功能失连接可能是抑郁症发病的重要因素之一。上述研究均提示相应脑功能区出现了时间上的不同步性。

扣带回是眶额皮质、岛叶、杏仁核和下丘脑相互连接的重要中间结构，它与认知和情绪的加工处理均有调节作用。国内一项抑郁症首发病患者静息态脑功能局部一致性的研究结果显示双侧后扣带回的ReHo下降[10]，由此反映首发患者疾病早期的后扣带回区域性功能失连接。此外，不少研究发现抑郁症患者的小脑ReHo值较健康对照组降低，认为小脑参与了抑郁症的发病机制[11-13]。

关于抑郁症的ALFF研究报道并不多，大多数研究ALFF改变的结论并不一致，研究多为支持额叶及默认网络等抑郁相关脑区的改变。Qiu等[14]研究表明右内侧前额叶ALFF值较对照组增高，Guo等[15]通过RS-fMRI对晚期抑郁症患者和早期抑郁患者的大脑静息态活动进行比较，发现相对于早期抑郁症患者，晚期抑郁症患者的的后扣带回低频振幅值较低。国内李等[16]发现首发抑郁症较正常对照组双侧扣带回ALFF值升高。此外Yao等[17]发现女性与男性抑郁症患者之间ALFF值存在广泛差异。

4 独立成分分析在静息态脑功能成像中的应用

近来应用较多的ICA方法完全是数据驱动，它能分离头动或心跳呼吸等生理活动对信号产生的影响，避免由于种子点设定带来的统计学上的偏倚，通过相关分析直接度量脑功能区之间的连接强度，不需要设定感兴趣区就能将整个RS-fMRI数据分解成有统计学意义的多个最大独立成分。

抑郁症属于过度自我聚焦(Self-focus)为特征且伴有情绪问题的神经症[18]。默认网络的活动被认为和自我参照加工、情绪加工有关[19]。大量研究发现抑郁症的异常活动脑区与默认网络有关[20-23]。默认网络(Default-mode network，DMN)同自我意识、情景记忆、环境及内省状态的监视等内在精神活动密切相关，它是指一组在功能上表现为一致性的脑区，即静息状态下十分活跃而在有目标指向任务状态时表现活动减弱。该网络主要包括扣带回、内侧前额叶、海马、背侧丘脑、楔前叶、内侧颞叶等脑区。

大脑在静息状态下有多个功能连接网络，Greicius等[24]提出静息态成fMRI像技术非常适用于抑郁症脑机制的探索，并第一次探讨了抑郁症患者的DMN功能连接，研究采用ICA方法对28例抑郁症患者和20名正常对照组的静息态功能磁共振数据进行分析，发现抑郁症患者较正常对照组的DMN中膝下扣带回、丘脑功能连接明显增强。

目前，大多数关于DMN功能连接的研究结果提示抑郁症患者较正常对照组增强，如Sheline等[25]发现默认网络前后节点的功能连接增强，Zhu等[21]使用ICA方法发现抑郁症患者的背内侧前额叶/腹侧前扣带回的功能连接增加，后扣带回/楔前叶的功能连接增强。但亦有研究得出相反的结论，Bluhm等[20]通过ROI分析方法得出，抑郁症患者较正常对照组楔前叶及后扣带回皮层与双侧尾状核的功能连接减弱。Tahmasian等[26]假设抑郁症的海马和杏仁核存在内在异常连接，通过RS-fMRI研究表明重性抑郁症患者的海马和杏仁核与背内侧前额叶皮层的功能连接减弱。以上研究均表明抑郁症患者的大脑默认网络出现了异常的活动。

5 其他静息态脑功能成像方法

随着静息态功能磁共振算法的改进，分数低频振幅(fALFF)逐渐开始在抑郁症研究中应用。分数低频振幅影像即采用低频段(0.01～0.08 Hz)之间的信号振荡平均强度与整个频段(0～0.25 Hz)的信号振荡比值，fALFF可有效的去除脑沟脑裂及侧脑室内的脑脊液、静脉窦内静脉血信号的干扰，能更好的将真正的神经元活动信息与非特异的水信号进行分离，从而减少生理性的干扰，提高检测大脑自发活动的特异性及敏感度。一项关于抑郁症首次发病与复发患者静息态功能磁共分数振低频振幅差异的研究显示[27]：fALFF值有统计学意义的脑区是左颞横回/左脑岛、左壳核、左前扣带回、左额上回及额中回。复发抑郁组与首发抑郁组比较，复发组左壳核、左前扣带回、左额中回及左脑岛fALFF升高，复发组与健康组比较，复发组左前扣带回和左额上回fALFF升高。而首发组较健康组比较在方差分析的主校脑区未见明显差异，说明fALFF指标对组间比较敏感性欠佳，却对组内比较非常敏感，其稳定性尚待研究。

由于抑郁症存在多个脑区结构和功能的异常，近年来通过复杂脑网络的分析方法如图论(Graph theory)也证实了人脑具有多种重要的网络属性，基于图论，很多研究发现人脑的结构和功能网络具备“小世界”特征，“小世界”拓扑结构(The small-world topology)[28]兼具有高类聚系数和最短路径长度的拓扑优势[29]，既反映了人脑对各种刺激的超强适应能力，又反映了脑的功能分化和功能整合的信息交换属性。Zhang等[22]使用基于图论的方法发现抑郁症患者相对于正常对照组的其节点中心度(Nodal centrality)增加，提示其默认网络脑区存在活动异常，而且抑郁症的脑网络有随机化的变化倾向。虽然该领域研究仍处于起始阶段，但Brookes等[30]对静息态脑网络的功能连接研究证实了神经血流动力学网络基础，图论的方法有可能发展成为评价抑郁症脑影像特征的指标之一。

6 小结

RS-fMRI在临床应用方面具有很大的潜力，目前国内外关于抑郁症RS-fMRI研究存在的问题及局限性主要表现在：(1)所报道的研究样本普遍偏小；(2)部分研究对象服用了抗抑郁药物，这对实验结果可能存在干扰；(3)同一方法，感兴趣区的定位不同结果差异较大；(4)分析方法的不断更新对不同研究之间的比较造成困难；(5)性别差异以及年龄差异可能会对实验结果带来影响。以上这些因素在结果的解释中应给予更多关注。我们相信，静息态脑功能磁共振成像的发展，会为揭示抑郁症患者大脑的奥秘提供更多的可能性。

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R749.4

A

1003—6350（2015）10—1484—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0528

2015-01-28)

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