肝移植治疗急性肝功能衰竭48例临床体会

赵 鑫，窦 剑，高庆军

（河北医科大学第三医院肝胆外科，河北 石家庄050051）

急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）为临床常见肝病症候群，多由病毒性肝炎、药物或毒物引起，起病急、病情发展迅速、治疗困难、病死率高。目前急性肝功能衰竭的内科治疗尚缺乏有效手段，生物人工肝的临床应用对于部分患者可起到改善症状及延长生存期的作用，干细胞治疗也是目前研究和发展的方向［1］，但肝移植仍是今后治疗中晚期急性肝功能衰竭最为有效的手段。我院于2002年6月—2009年12月共施行肝移植手术165例，其中急性肝功能衰竭48例，本研究回顾性分析48例患者围手术期处理中的要点及难点，以期提高肝移植治疗急性肝衰竭的成功率，降低手术病死率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组48例患者，病例选择标准参照中华医学会感染学分会肝衰竭与人工肝学组颁布的“肝衰竭诊治指南（2012版）”［2］。其中男性41例（85.4%），女性7例（14.6%）；年龄15～70岁，平均（48.45±1.56）岁；随访期36个月。

1.2 术前评估 术前均采用终末期肝病模型（Model for End Stage Liver Disease，MELD）评分、Child-Pugh分级进行评价。MELD评分16～40分，平均（22.65±0.78）分；Child-Pugh分级B级10例（20.8%），C级38例（79.2%）。

1.3 术中处理 本组均采用经典非转流原位肝移植术，供受体血型相同，无肝期均控制在60min内［（47.76±2.22）min］，术中开放前常规给予甲基泼尼松龙500mg，乙肝免疫球蛋白4 000U，手术持续时间平均（10.32±0.60）h（6～18h），术中输液量平均（4 187.5±378.10）mL（2 000～7 000mL），术中输血平均（3 773.68±753.10）mL（800～9 600 mL）。

1.4 术后处理 术后常规采用甲基泼尼松龙、他克莫司、吗替麦考酚酯三联抗排斥治疗［3］，根据患者体质量、供肝质量、血药浓度、治疗反应等指标采用个体化治疗剂量；常规应用拉米夫定、阿德福韦酯、乙肝免疫球蛋白联合抗乙肝病毒治疗；对于出现排斥反应的患者，根据肝穿刺活检病理结果给予激素冲击治疗（甲基泼尼松龙500mg／d，连用3d）。

2 结 果

本组病例术后死亡6例（12.5%），其中死于围手术期内3例（6.3%），死于随访期内3例（6.3%）（1例术后14个月死于急性肝衰竭、1例术后11个月死于肿瘤复发、1例术后36个月死于上消化道大出血），1年生存率91.7%，2年生存率89.6%，3年生存率87.5%。本组病例平均住院时间为（33.26±5.74）d（7～111d）。术后并发症包括肺部感染14例（29.2%），胸腔积液13例（27.1%），急性排斥反应5例（10.4%），慢性排斥反应3例（6.3%），胆道并发症7例（14.6%），术后急性肾衰竭4例（8.3%），肝移植相关性神经系统症状3例（6.3%）。

3 讨 论

3.1 合理选择手术指征、把握手术时机 急性肝功能衰竭患者病情重，全身情况差，病死率高，手术风险大，手术指征的选择和手术时机的把握十分重要，MELD评分已成为器官共享联合网络分配供肝的重要参考标准，其他还包括APACHE评分等。根据我国实际情况，我们目前采用的手术指征为各种原因所致的急性肝衰竭经内科积极治疗无效，并出现下列情况：①极度乏力及严重消化道症状；②出血倾向，血浆凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）≤40%或国际标准化比率（international normalized ratio，INR）≥1.5；③血清总胆红素（total bilirubin in serum，TBil）大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol／L；④反复发作的上消化道出血及肝性脑病；⑤合并肝肾综合征。手术绝对禁忌证包括：①难以控制的感染，包括肺部感染、脓毒血症、腹腔感染、颅内感染、活动性结核病；②肝外合并难以根治的恶性肿瘤；③合并心、脑、肺、肾等重要脏器的器质性病变，需要基本生命支持，包括重度心功能不全、颅内出血、脑死亡、肾功能不全行肾脏替代治疗时间大于1个月；④人类免疫缺陷病毒感染；⑤难以戒除的酗酒或吸毒⑥难以控制的精神疾病。相对禁忌证包括：①年龄＞65岁；②合并心、脑、肺、肾等重要脏器功能性病变；③肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓形成；④广泛门静脉血栓形成、门静脉海绵样变等导致无法找到合适的门静脉流入道者。Germani等［4］回顾分析欧洲20年内共4 903病例认为，供体年龄＞60岁或受体年龄＞50岁都将升高术后病死率及移植物丢失率。合并肥胖及糖尿病的受体移植术后并发症发生率及病死率明显增高［5］。还有学者报道部分肝衰竭患者通过有效的内科治疗可避免肝移植，其相关因素包括年龄＜45岁、未合并全身炎症反应综合征、血清直接胆红素（direct bilirubin in serum，DBIL）／TBIL＞0.65、TBIL＜0.12g／L［6］。

3.2 术前评估及干预 术前评估可预测手术风险及预后，目前常用APACHEⅡ评分、MELD评分评价预后，APACHEⅡ评分≥20分或MELD评分≥30分术后风险增大，预后不良。有效的术前干预，对于降低手术风险、延长等待时间、改善预后、减少术后并发症具有重要意义。良好的营养支持可有效提高患者对于手术创伤的耐受性，能进食的患者首选肠内营养，可防止肠黏膜萎缩及肠道菌群移位，纠正水电解质酸碱平衡紊乱，少量多次地给予白蛋白或新鲜血浆维持正常的胶体渗透压，避免短时间内给予大量白蛋白或血浆，血容量的骤增可导致上消化道大出血。术前24h开始常规应用维生素K1、新鲜冰冻血浆，凝血酶原复合物、纤维蛋白原等纠正凝血机制，可减少术中出血量及输血量，避免术中凝血机制崩溃。术前避免应用肾损害药物，应用小剂量多巴胺、前列腺素E、特利加压素等改善肾脏灌注，对于肾功能改善不明显或恶化的患者，应及时采用血液滤过或血液透析，应用巴利昔单抗（舒莱）可延迟他克莫司的使用，有利于术后肾脏功能恢复。有报道可采用托伐普坦治疗低钠血症及顽固性腹水，该药为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄［7］。预计术后肾功能不全难以恢复者，应考虑行肝肾联合移植。术前肝性脑病的受体应限制蛋白类食物摄入，给予降氨治疗，对于出现颅内高压的病例给予小剂量甘露醇、甘油果糖降低颅内压。人工肝辅助系统可清除体内内毒素、胆红素等有害物质，同时补充血浆内各种凝血因子，可有效改善患者一般情况，纠正内环境紊乱，改善凝血机制。对于MELD评分≥30分病例，术前48h合理应用人工肝辅助系统可有效改善预后［8］。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型3种，生物型及混合生物型人工肝支持系统不仅具有解毒功能，而且还具备部分合成和代谢功能，是人工肝发展的方向［9］。

3.3 术式的选择 本组病例全部采用经典非转流原位肝移植术，其他可供选择的术式包括：①原位部分肝移植，即减体积肝移植、劈离式肝移植，主要应用于儿童受体及体型较小的受体；②活体肝移植，其主要优点在于可缩短等待时间、供肝冷缺血时间明显缩短、亲体供肝排斥反应的风险降低，缺点在于手术技术复杂，术后血管及胆道并发症概率高，供体手术风险等［10］。

3.4 术中处理 急性肝衰竭受体凝血机制差，术中应仔细操作，减少出血，控制液体用量，适当扩容；尽量缩短无肝期，本组病例无肝期均控制在60min内，对于全身情况好、生命体征平稳、术中顺利的患者，可吻合肝动脉后再开放新肝血流，否则应尽早开放，开放后再吻合动脉；无肝期有效循环血量锐减，对于血流动力学影响最大，应采用药物调节内环境及血流动力学指标，维持稳态，切忌液体“大出大入”，导致新肝恢复血流后的急性肺水肿甚至心功能衰竭；新肝开放血流后1h内是最容易出现心跳骤停的“危险期”，为了避免新肝开放后心跳骤停的发生，除了采用开放前“放血”方法之外，还可控制下腔静脉及门静脉血流量，避免血容量骤增，效果比较满意；体温的控制具有重要的意义，人体细胞内的各种生化反应的限速酶均需在特定温度下才会发生作用，低体温常导致凝血崩溃及心跳骤停，是引起围手术期死亡的重要原因，新肝开放后体温持续过低预示受体预后不良。

3.5 术后处理要点

3.5.1 早期处理 术后2周是受体恢复的重要阶段，也是死亡高峰阶段，应尽早（8～12h）使受体生命体征、内环境、凝血功能、呼吸功能、肾功能达到平稳状态。早期脱机拔管有利于肺部感染的预防；早期的胃肠道营养有利于尽早恢复肠道正常消化吸收功能，减少肠道菌群移位导致的腹腔内感染；早期拔除各种静脉内导管及腹腔引流管可减少医源性感染的机会；术后早期宜床上活动，下床活动应于术后7 d左右开始，因术后伊始，新肝尚未与腹腔形成粘连，过早活动可能导致新肝的移位而造成血管的扭曲。

3.5.2 液体治疗 受体术前多存在低蛋白血症，有效循环血量不足，大量液体分布于第三间隙，术中无肝期为维持有效循环血量，在提高胶体渗透压的同时，也输入较多液体，术后3～5d，随着新肝功能逐渐恢复，胶体渗透压逐渐提高，分布于第三间隙的液体重新回吸，造成有效循环血量的骤增，可导致心功能不全、肺瘀血或肺水肿，而“肺水”的增多是导致肺部感染的重要诱因。术后应严格控制液体入量，充分利尿，保持液体“负平衡”，我们的经验是将中心静脉压控制在3～5cmH2O较为满意。

3.5.3 抗感染治疗 术前积极的预防和治疗感染以及血、尿、痰等分泌物的培养及药敏试验对术后感染的防治具有重要的指导意义。术后感染以肺部感染、腹腔内感染、静脉置管导致的全身感染最为常见，应建立预防为主的指导思想，在病情允许的前提下，尽早脱机拔管，尽早给予胃肠内营养，尽早去除深静脉置管、导尿管、胃管及腹腔引流管，尽早激素减量；其次应加强营养支持，提高患者自身抗感染能力；术后常规留取血、胆汁、腹腔引流液、痰、静脉导管等行细菌培养及药敏实验，针对药敏结果给予正规抗感染治疗；加强基础护理，重视真菌感染的预防和治疗，对于明确证据存在真菌感染的患者，应给予足量、正规疗程的抗真菌治疗，同时注意肾脏功能维护及调整他克莫司用量。

3.5.4 神经精神系统并发症的治疗 术后神经精神系统并发症的发生率仅次于感染性并发症，近年来相关报道逐渐增多，我们发现长期嗜酒及术前反复发作肝性脑病的受体，术后神经系统并发症明显增多，可能与神经系统长期暴露于毒性物质造成部分不可逆的神经细胞损伤有关。常见症状包括淡漠、抑郁、躁狂、谵语等，治疗主要调整患者全身情况，维持内环境稳定，纠正水电解质酸碱平衡紊乱、控制他克莫司血药浓度以及对症治疗。需要强调的是存在低钠血症的受体应逐渐纠正，每天血钠的升高幅度不超过12mmol／L较为安全，过快的升高血钠可导致中枢神经传导系统的脱髓鞘病变，又称为脑桥中央髓鞘质溶解，其他可导致脑桥中央髓鞘质溶解的诱因包括长期嗜酒、严重营养不良等，该并发症预后极差。

3.5.5 肾功能不全治疗 由于受体术前全身情况差或合并肝肾综合征，术后肾功能不全多见，其危险因素包括术前血肌酐增高、凝血酶原活性降低、MELD评分较高、术中大量失血、围手术期感染等［11］。术后应保证肾脏有效的灌注，监测尿量及血肌酐、尿素氮的变化，避免应用肾脏毒性药物，在保证不发生排斥反应的前提下，适当降低他克莫司血药浓度，对于出现少尿或无尿的患者及时应用血液滤过或血液透析，帮助患者度过肾损伤的修复期，大多数受体肾功能是可以恢复的。

随着对急性肝衰竭认识的深入，更加合理地选择手术适应证及手术时机，不断提高围手术期管理水平及手术技巧，相信肝移植将成为治疗急性肝衰竭的有效手段。

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