维生素D与心血管疾病关系的研究进展

戴晨光综述 李学奇审校

维生素D与心血管疾病关系的研究进展

戴晨光综述 李学奇*审校

维生素D可通过多种途径发挥与心血管疾病相关的非骨骼效应。本文综述维生素D如何参与炎症反应和血栓形成、如何影响内皮细胞和平滑肌细胞功能、如何调控肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System, RAS)、如何钙化血管进而引发心血管疾病的研究进展，为临床心血管疾病的防治研究提供资料。

维生素D；心血管疾病；维生素D受体

维生素D与心血管疾病的关系近年来备受关注。人体内维生素D缺乏不仅会导致佝偻病、骨质疏松及骨软化症[1],而且与心血管疾病、糖尿病、肿瘤、自身免疫性疾病、炎症反应等非骨骼疾病存在一定的关系，如心血管疾病人群中，维生素D缺乏症的罹患率就较高[2]；Scragg等[3]和Motiwala等[4]的流行病学研究也发现，心血管事件多发生于冬季和/或高纬度缺乏阳光照射的地区。动物实验也证实心血管疾病与小鼠血清中维生素D含量存在关联[5]。本文综述维生素D水平与心血管疾病之间的相关性及其作用机制，为心血管疾病的防治研究提供参考资料。

1 维生素D的生理代谢机制

维生素D是一种脂溶性的类固醇激素，在自然界中主要以维生素D2及维生素D3形式存在，其本身不会发生生物学效应，但当其在人体内羟基化后即具有生物活性。1,25二羟基维生素D[1,25(OH)2D]是活性最强的维生素D代谢产物 ,通过与维生素D受体(Vitamin D Receptor,VDR) 结合方式发挥作用。

维生素D的摄取有两种途径：一是从食物中摄入；二是经阳光照射后由皮肤合成。人体皮肤经紫外线照射后，其内的7-脱氢胆固醇转变为不具活性的维生素D前体，再在肝脏中4种细胞色素P450酶(主要为CYP2R1)的作用下，经25-羟基化生成通常作为维生素D生物标记物的25-(OH)D； 25-(OH)D受肾内另一种细胞色素P450酶(CYP27B1)的作用，发生1α-羟基化，转变为具有更高活性的1,25(OH)2D。这种肾内反应机制受甲状旁腺激素和成纤维细胞生长因子23的调节。最后1,25(OH)2D进入靶器官或组织，与组织细胞中的VDR结合，发挥相应生物学效应[6]。此外，肾外组织细胞中也含有CYP27B1，这些组织细胞在CYP27B1的作用下也能生成具有活性的1,25(OH)2D。

2 VDR

VDR是核受体超家族成员，属于配体依赖性核转录因子，人类的VDR基因定位于12号染色体长臂1区3带上，基因全长75kb,含有11个外显子，存在多个限制性内切酶位点。它所参与的基因转录调控机制与心血管疾病相关，其中包括了细胞增殖、细胞分裂、细胞凋亡、氧化应激、基质稳态、跨膜转运、组织矿化及细胞黏附[7]。研究证实，VDR几乎存在于所有心血管组织细胞中，如血管平滑肌细胞(VSMC)、血管内皮细胞(EC)、心肌细胞以及大部分免疫细胞，特别是巨噬细胞、树突状细胞、激活的T淋巴细胞，另外血小板也存在VDR。

3 维生素D在心血管疾病中的作用

3.1 维生素D与炎症反应和血栓形成

动脉粥样硬化(AS)的形成本质上是一种慢性免疫炎症反应过程，其与血栓形成、不稳定斑块破裂等密切相关，而免疫细胞和炎性细胞在包括AS在内的各种心血管疾病中都起到了关键性作用[8]。维生素D通过广泛存在于机体各种细胞的VDR作用于相关免疫细胞和炎性细胞，调节炎性因子的表达和血栓形成。早期炎症反应依赖于各种炎性因子的释放，形成负反馈回路，1,25(OH)2D通常在其中起抗炎作用。1,25(OH)2D水平与促炎因子如白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6、IL-23、肿瘤坏死因子α((TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)和C反应蛋白(CRP)水平呈负相关，而与抗炎因子IL-4、IL-10水平呈正相关[9]。淋巴细胞的增殖和分化也可分泌较多促炎因子，维生素D可以通过抑制淋巴细胞增殖分化途径减少炎性反应因子的分泌。核转录因子-κB(NF-κB)广泛存在于人体细胞中，可引发细胞内一系列炎症级联反应，促进机体免疫反应和炎症反应。Suzuki 等[10]在体外培养心血管内皮细胞中发现，维生素D可抑制NF-κB的激活及细胞因子(IL-1、IL-2、TNF-α)的释放。Jablonski 等[11]的研究也证实维生素D缺乏会导致NF-κB表达上调。所以，维生素D缺乏可能通过促进炎症反应及血栓形成从而加重AS及心血管疾病的发生发展。

3.2 维生素D与EC和VSMC功能障碍

EC和VSMC功能障碍与促炎症反应、血栓形成以及AS的发生发展密切相关。1,25(OH)2D可通过多种途径保护EC功能,如抑制巨噬细胞吞噬氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)以降低泡沫细胞生成，从而使细胞内的胆固醇脂类沉积减少[12]。其机制可能为AS时，乙酰化LDL的增加,引起巨噬细胞VDR表达下降，1,25(OH)2D的介入即可从转录、翻译水平上上调VDR的表达，修复VDR信号传导的生物学功能[13]。此外，维生素D也可抑制VSMC的迁移、增殖和凋亡，减少其分泌炎症因子、生长因子及细胞外基质蛋白，从而起到抗AS的作用。

3.3 维生素D与肾素-血管紧张素系统(RAS)

最新研究[14]显示，维生素D抗AS、心肌肥大、纤维化的作用与抑制RAS系统有关，是体内RAS系统的负调控因子。RAS系统可刺激血管组织胶原生成及基质重构、减少弹力蛋白合成、抑制血管内部一氧化氮(NO)信号通路传导。VDR结合配体后可与转录因子CREB(cAMP-response Element-binding Protein)结合，阻断CREB与肾素启动子cAMP反应元件结合，进而抑制肾素基因的转录。Gattullo 等[15]研究表明，发生粥样硬化的动脉，其血管紧张素转化酶(ACE)表达增加，局部的血管紧张素II(Angiotensin II,AngII)生成增多。Chen等[16]发现，通过应用VDR激动剂可抑制AngII生成，起到抑制AS形成及相关基因，包括心房钠尿肽(ANP)、钙调神经磷酸酶调节蛋白1(Myocyte-enriched Calcineurin-interacting Protein 1,MCIP1)、前胶原1、3基因表达上调的作用。而AngII可以促进VSMC增殖、诱发炎症、增加氧自由基、促进黏附分子表达等，导致AS发生发展。另有研究[17]表明,VDR和1α-羟化酶基因敲除小鼠心脏肾素mRNA、AngII、ANP释放增加，出现明显的AS、心肌肥厚及纤维化，应用ACE抑制剂(ACEI)可显著改善AS和心肌肥厚。

3.4 维生素D与血管钙化

血管钙化即血管壁上出现钙盐沉积，可发生于大动脉和中动脉管壁的内膜、中膜，造成血管动脉硬化、狭窄、顺应性降低、脉压增大等，是心血管疾病的重要机制，这些心血管病患者主要表现为血管钙化、心肌钙化及瓣膜钙化，如冠心病、心力衰竭、肺动脉高压、心室肥厚及心律失常等，严重者可引发心肌梗死甚至猝死。血管钙化的特征是VSMC转化为成骨样细胞。已有研究[18]证实,1,25(OH)2D可阻断VSMC的生长和增殖，防止血管钙化。

4 结语

综上，人体内维生素D水平降低与心血管疾病之间存在相关性，基础及临床研究证实，适量补充维生素D能对心血管疾病起到防治作用。但维生素D对心血管疾病患者的治疗剂量尚不确切，需要进一步摸索。此外，一般人的维生素D摄入量也需要进一步论证，因为过量也会引起有关疾病，如肾结石、肾功能损害，恶性肿瘤及心血管疾病等[19]。所以如何针对不同人群给予适量的维生素D补充，以及如何定义其血清维生素D水平的最佳目标值尚需大规模临床观察及相应实验研究的支持。

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本文作者简介：

戴晨光(1986—)，女，汉族，硕士，研究方向为心血管疾病

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哈尔滨医科大学附属第四医院，哈尔滨 150001；*

，E-mail:lixueqi@medmail.com.cn

本文2014-11-11收到，2015-01-20修回

R541.4

A

1005-1740(2015)01-0062-03