血清胃蛋白酶原检测在胃癌预警和胃黏膜功能评价中的价值

邱宏毅 颜秀娟 陈胜良

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(200127)

消化内镜技术凭借直视以及病理活检的优势被认为是诊断胃癌的可靠方法。随着超声内镜、放大内镜、色素内镜等技术的成熟，早期胃癌的诊断效率得到显著提高。然而，内镜检查为侵入性，成本较高，难以作为广泛人群的筛查手段。血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)检测作为内镜技术的补充检查可在一定程度上弥补上述缺点，用于胃癌的预警和筛查。

PG是胃黏膜特异性功能酶——胃蛋白酶的前体，按其免疫原性可分为PGⅠ和PGⅡ两个亚型。PGⅠ主要由胃底腺的主细胞和颈黏液细胞分泌;PGⅡ除上述细胞外，还可由贲门腺和胃窦幽门腺黏液细胞以及十二指肠上段Brunner腺产生。约1%的PG可透过胃黏膜毛细血管进入血液循环并保持稳定含量。因此，通过检测血清PG水平可在一定程度上反映胃黏膜外分泌功能。PGⅠ、PGⅡ水平以及 PGⅠ/Ⅱ比值可反映胃黏膜不同部位的分泌情况，有助于对胃相关疾病进行筛查、诊断，被称为胃黏膜的“血清学活检”［1］。本文就血清PG检测在胃癌预警和胃黏膜功能评价中的价值作一综述。

一、PG与胃癌预警

流行病学研究显示，进展期胃癌术后5年生存率低于30%，而早期胃癌术后5年生存率超过90%，故胃癌的预后与诊断时机密切相关，防治的关键在于预警检测和早期诊断［2-3］。PG水平可反映胃黏膜功能，PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值下降提示胃黏膜萎缩可能。肠型胃癌多步骤假说，即慢性非萎缩性胃炎-萎缩性胃炎-肠化生-异型增生-肠型胃癌的演变过程已被普遍接受，胃黏膜的功能状态在胃癌发病过程中具有重要意义。研究［4］认为，PGⅠ主要由胚腺细胞分泌，致癌因子可使胚细胞的PG基因受损、突变，导致分泌PGⅠ的能力缺失。基因突变的胚细胞进一步更新黏膜腺细胞，使PGⅠ分泌持续降低。PGⅡ主要在成熟的腺细胞中产生，不受癌细胞分化的影响，因此PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值下降提示胃癌高风险，可作为早期胃癌的预警信号［5］。

血清PG检测用于胃癌筛查已在多个国家广泛开展，显示了较高的敏感性和特异性。Kitahara等［6］的研究显示，以胃镜检查结果为金标准，血清PG检测筛查胃癌的敏感性为84.6%，特异性为73.5%。Dinis-Ribeiro等［7］对42项研究进行meta分析显示，血清PG检测筛查胃癌的敏感性和特异性分别为77%和73%。Nishi等［8］指出PG诊断的胃癌89%局限于黏膜下，全部可由外科手术或内镜下黏膜切除术(EMR)切除，显示出该方法对小胃癌的诊断和治疗优势。此外，有研究［9-11］认为，血清 PG 联合 CEA、CA19-9、再生基因Ⅳ、血清瘦素等指标诊断胃癌具有更高的敏感性和特异性。由此可见，PGⅠ、PGⅡ水平以及PGⅠ/Ⅱ比值的检测具备胃癌预警价值，在临床实践中结合内镜检查可作为胃癌预警和提高胃癌早期诊断水平的策略。

二、PG与幽门螺杆菌(Hp)感染

Hp被WHO列为Ⅰ类致癌物，大量研究表明Hp与胃癌关系密切。在疾病不同阶段，Hp感染对PG的影响不同。感染初期，Hp分泌脂多糖刺激主细胞，通过增加主细胞内钙离子流、环磷腺苷和磷酸肌醇浓度，刺激血清PG合成和分泌［12］。然而，Hp长期持续感染发展至胃癌前病变或胃癌时，胃黏膜上皮细胞增殖与凋亡平衡失调，胃蛋白酶基因突变，造成PGⅠ分泌下降。

目前关于PG与Hp关系的研究结论不尽一致，可能与入选人群、Hp菌株、感染部位等因素有关。研究［13］认为，在Hp感染的溃疡性病变中，PG水平升高，其中PGⅡ升高较明显;而在Hp感染的萎缩性病变中PGⅡ水平降低。PG水平在根除Hp后显著下降［14］。

虽然四联疗法根除Hp的成功率在90%以上，但难治性感染和复发仍是临床实践中所面临的挑战。血清PG检测对评估Hp根除疗效具有一定价值。Arinton［15］的研究发现，Hp感染的慢性胃炎患者经Hp根除治疗后，血清PGⅠ/Ⅱ比值升高。孙丽萍等［16］的研究发现，与治疗前相比，除菌组血清PGⅠ、PGⅡ水平显著降低，PGⅠ/Ⅱ比值显著升高，PGⅠ/Ⅱ比值可作为早期除菌疗效的判定指标。由于Hp抗体降低缓慢，组织学检查有创，呼气试验受用药影响较大，血清PG检测在疗效判定上有其独特优势。

近年来血清PG联合Hp抗体检测筛查胃癌的研究屡见报道。一项日本研究［17］采用该方法，根据血清Hp抗体和血清PG检测结果，将筛查对象分为四组，A组，Hp(-)PG(-);B组，Hp(+)PG(-);C组，Hp(+)PG(+);D组，Hp(-)PG(+)［PG(+)指 PG Ⅰ/Ⅱ≤3.0且PGⅠ≤70 ng/mL］，推荐C、D组患者进一步行内镜检查。B组患者提示Hp感染，但无萎缩性胃炎;C组患者提示萎缩性胃炎伴Hp感染;D组患者提示胃组织广泛萎缩肠化生，其可造成Hp自清除。四组患者病情依次加重，胃癌发病率亦依次递增。由此可见，血清PG联合Hp抗体检测可预测胃癌进展。然而上述A、B组患者若为萎缩性胃炎高发人群以及高龄人群，仍需行内镜检查，使该方法的分层价值受限。由此可见，血清PG水平能反映Hp感染的不同阶段，但受患者本身疾病影响较大。

三、PG与抑酸药物

胃癌早期多表现为非特异性上消化道症状，为缓解症状，患者常自行服药，如质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂(H2RA)等。然而，研究［18］发现，抑酸药物可掩盖胃癌内镜下表现，尤其是溃疡样癌变，造成漏诊，停用抑酸药物后复检又可能贻误诊断。

血清PG水平与抑酸药物的关系受到一定关注。Agréus等［19］的研究显示，PPI可引起PGⅠ、PGⅡ升高，而 H2RA则无此影响。体外研究［20］表明，PPI能暂时性抑制Hp在胃窦生长，诱导Hp向胃体转移，加重胃体炎症，而进展的胃体炎症可促进PGⅠ分泌，使血清PGⅠ水平升高。长期使用PPI继发的高胃泌素血症可使胃黏膜细胞增生肥大，抑制其分化，增加PG合成。Kakei等［21］研究发现，PPI所致的 PG变化具有可逆性，停止PPI治疗后，PG可恢复至治疗前水平。若PPI剂量不造成胃酸缺乏，则不引起PG变化，提示PPI增加胃黏膜细胞增生并抑制分化的作用可能与酸环境有关，而非与PPI本身有关。H2RA不引起PG变化，可能与其抑酸作用较弱，对酸环境影响较小有关。亦有研究［22］报道，埃索美拉唑可通过促进胃泌素分泌对胃黏膜产生影响，且具有一定的时间和剂量依赖性，长期大剂量用药可引起主细胞数量减少，PG水平降低，但结论尚未在临床研究中证实。

虽然PPI可对PG胃癌筛查造成干扰，但尹作花等［23］的研究发现，PGⅠ/Ⅱ比值可排除此影响，用于受抑酸药干扰人群的胃癌诊断，有益于胃癌的早期发现和治疗。综上所述，PPI可导致PG水平升高，PGⅠ/Ⅱ比值在服用PPI状态下仍可用于胃癌筛查。PPI对PG的作用可能受时间、剂量影响，但结论尚未得到临床研究证实。H2RA对PG无影响。

四、PG与肝硬化门静脉高压性胃病(PHG)

血清PG检测不仅适用于胃原发性疾病，对于继发性胃相关疾病，如PHG的诊治亦有一定价值。PHG的特征性表现为胃黏膜小血管扩张、黏膜充血水肿，可伴有炎性细胞浸润以及腺体萎缩。据统计，13%的轻度和75%的重度PHG患者可发生上消化道出血，提前给予相应治疗可减少出血等并发症的发生［24］。

血清PG检测可评估肝硬化时胃黏膜的损伤程度。赵倩等［25］的研究发现，肝硬化门静脉高压患者血清PGⅠ、PGⅡ水平以及PGⅠ/Ⅱ比值均高于正常对照组。原因可能是肝源性溃疡，尤其是溃疡急性期时，胃黏膜屏障遭破坏，主细胞和壁细胞数量适应性增加，继而大量分泌PG所致。然而，毛华等［26］和 Quintero等［27］的研究发现，PHG 患者的血清PGⅠ水平降低，可能与PHG时胃黏膜损伤达到固有层使胃底主细胞和颈黏液细胞受损有关。PGⅡ分泌范围较广，且Hp主要寄生于胃窦部，可刺激幽门腺分泌PGⅡ，故PHG患者PGⅡ水平变化不大，这一结果与PHG的主要病变位置为胃底和胃体上部相符。上述研究结果不尽一致，可能与胃黏膜损伤时相有关，急性期损伤时PG分泌增加，损伤持久后PG分泌减少，相关结论有待后期进一步研究明确。

佟静等［28］的研究发现，肝硬化患者血清PGⅠ、PGⅡ水平在肝功能Child-Pugh C级高于A级，肝硬化患者中门静脉主干内径＞13 mm者血清PGⅠ、PGⅡ水平高于≤13 mm者，表明肝硬化患者血清PGⅠ、PGⅡ水平升高，并与肝功能分级以及肝脏门静脉主干内径有关，此可能由肝硬化患者肝功能障碍、门静脉压力增高，导致胃黏膜功能改变所致。门静脉高压导致的胃黏膜缺血、缺氧以及肝脏灭活能力下降，均可能在胃黏膜损伤中扮演重要角色。综上所述，血清PG检测可反映肝硬化患者的胃黏膜状态，且与肝功能损伤程度以及门静脉压力相关，此可为临床治疗提供理论依据。然而，血清PG能否预测肝硬化出血以及其与肝硬化病因间的关系仍有待研究。

五、PG与功能性消化不良(FD)

FD是临床最常见的功能性胃肠病，发病机制尚未完全明确，可能与胃酸分泌异常、胃肠运动障碍、内脏感觉过敏、Hp感染以及精神心理因素等相关，胃黏膜功能是FD发病的重要环节，胃酸分泌与FD症状密切相关［29］。血清PG可反映胃黏膜分泌状态，成为诊治FD的辅助手段。刘露等［30］的研究发现，与正常对照组相比，FD组患者血清PGⅡ水平显著升高，PGⅠ/Ⅱ比值显著降低，血清PGⅠ在两组间无显著差异。PGⅡ水平增高提示胃窦部和十二指肠近端可能存在黏膜功能学改变，即功能细胞团增生或肥大，而非炎性改变，由此产生的高胃酸可导致上腹痛、上腹不适等症状。此外，FD组Hp-IgG抗体阳性率明显高于对照组。Hp产生的炎性介质如NO、前列腺素等可影响胃运动和感觉功能，Hp产生的尿素酶可水解胃内尿素，产生CO2，引起腹胀、嗳气等消化不良症状。de Artaza Varasa等［31］和 Gwee 等［32］的研究发现，根除Hp可改善FD症状。Tahara等［33］的研究发现，伴随Hp感染的FD患者，血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值升高，且与症状严重程度显著相关，此结论与刘露等［30］的研究不一致，可能与 Hp感染有关。萎缩性胃炎患者血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值下降，故血清PG对FD与萎缩性胃炎鉴别亦有帮助。

FD主要表现为上腹痛、上腹不适，起病具有异质性，治疗需重视个体化。以往经验认为，溃疡样症状的FD患者以抑酸治疗为主，失动力症状的FD患者以促动力治疗为主。然而临床上患者多为两种症状重叠表现，需给予抑酸结合促动力治疗。研究［34］显示，H2RA对治疗FD具有一定疗效。Yoshikawa等［35］的研究发现，PGⅠ/Ⅱ比值可预测 H2RA 对FD患者的疗效，PGⅠ/Ⅱ比值越高，患者症状改善越明显。综上所述，血清PG检测可协助诊断FD，但易受Hp感染的影响，且可预测FD患者对抑酸治疗的疗效。从理论上推断，高PGⅠ/Ⅱ比值患者可以抑酸治疗为主，低PGⅠ/Ⅱ比值患者可以促动力治疗为主，但相关结论仍需临床研究进一步证实。

六、结语

总之，血清PG是评价胃黏膜功能的有效指标，可作为辅助手段用于胃癌的筛查和早期诊断，在PHG、FD等疾病中亦成为研究热点。血清PG检测作为一种无创、简便、廉价的检查手段，可弥补内镜检查的缺陷，具有重要的临床价值。然而，目前关于PG对胃癌等相关疾病的诊断标准尚未统一，相关研究结果不尽一致，有待后续行大规模、多中心临床试验进一步研究。

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