糖皮质激素治疗成人慢性鼻－鼻窦炎的研究进展

李 蓓 苏雪萍 张龙城

(1广西钦州市第一人民医院耳鼻咽喉科，钦州市 535000;2中国人民解放军第三〇三医院耳鼻咽喉头颈外科，南宁市 530021)

根据《欧洲鼻－鼻窦炎及鼻息肉指南2012》(EPOS 2012)，成人鼻－鼻窦炎的定义为鼻及鼻窦黏膜的炎症，鼻－鼻窦炎症状超过12周无完全缓解，则可称之为慢性鼻－鼻窦炎。慢性鼻－鼻窦炎可分为不伴鼻息肉的慢性鼻－鼻窦炎(CRSsNP)和伴有息肉的慢性鼻－鼻窦炎(CRSwNP)［1］。欧洲国家、美国、加拿大的慢性鼻－鼻窦炎的患病率分别约为 10．9%、15．5%、4．7%［2～4］。虽然我国尚缺乏慢性鼻－鼻窦炎患病率的流行病学资料［5］，但是临床数据表明，鼻－鼻窦炎的发病率有逐年上升的趋势，严重影响人们的生活质量，甚至可导致患者情感障碍。成人慢性鼻－鼻窦炎的药物治疗中最基础的药物为糖皮质激素，可长期使用，疗效确切，且局部用药安全性高。但是大多数患者甚至医护工作者对糖皮质激素对鼻－鼻窦炎的疗效及安全性缺乏正确认识，过度担心其对下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA轴)、机体代谢的影响，因此未能坚持使用，从而耽误慢性鼻－鼻窦炎的治疗或影响疗效。现对糖皮质激素在成人慢性鼻－鼻窦炎中的治疗进展进行综述，分析其作用机制、疗效及安全性。

1 糖皮质激素在慢性鼻－鼻窦炎中的作用机制

糖皮质激素可以增强细胞(包括内皮细胞及平滑肌细胞)及溶酶体结构的稳定性，从而抑制平滑肌的增殖，进而抑制黏膜重塑;可以通过抑制机体免疫反应并降低抗体合成、减少过敏相关介质释放，通过减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程、抑制嗜酸性粒细胞的活性并阻断花生四烯酸的代谢，从而消除炎症介质和减轻炎症反应，进而缓解临床症状。糖皮质激素可能激活多种组织和细胞中表达的糖皮质激素受体α(GRα)，从而增强抗炎或抑制促炎性基因的转录［6］。有学者发现，CRSsNP患者鼻内镜术后3个月其鼻黏膜即有明显的细胞外基质(ECM)胶原沉积、黏膜纤维化的表现，而术后使用布地奈德喷鼻3个月可减少其鼻黏膜ECM胶原的沉积，改善鼻内镜术后疗效。他们认为布地奈德可能通过降低调节ECM代谢的主要限速酶MMP-9的表达，从而逆转黏膜组织的重塑［7］。另外，术后及时恰当地应用糖皮质激素并持续至少3个月，TGF-β1阳性的炎性细胞数量明显减少，胶原Ⅲ阳性的基底膜增厚＞20 μm者亦显著减少。而TGF-β1是重要的促纤维化和促炎细胞因子，可刺激纤维母细胞合成和分泌多种包括胶原Ⅲ在内的细胞外基质蛋白，从而导致基底膜增厚。可见术后及时恰当地应用糖皮质激素对抑制CRSwNP患者黏膜组织细胞的重塑和预防复发亦十分重要［8］。鼻内镜术后使用激素鼻喷雾剂可有利于术腔的愈合［9，10］。Alobid等［11］发现顺序口服及鼻用糖皮质激素后，不仅鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞计数明显下降(P＜0．05)，而且呼出鼻型一氧化氮(Nasal nitric oxide，nNO)数量明显增加;因为健康的鼻窦上皮细胞表达诱导型一氧化氮合酶，不断产生大量的NO，具有强大的扩血管和抗菌活性，而纤毛运动障碍，如鼻－鼻窦炎患者和囊性纤维化患者鼻腔NO是非常低的［12］。另外，术前全身运用地塞米松可使鼻息肉中MUC8 mRNA的表达明显减少(P ＜0．05)［13］，而 MUC8 是鼻息肉中主要异常增加的黏蛋白之一，糖皮质激素可能通过抑制MUC8 mRNA的表达使黏蛋白产量减少，从而抑制了鼻息肉患者黏液的过度分泌。还有研究发现［14］，探讨叉头状转录因子p3+(Foxp3+)调节性 T 细胞(T regulatory cells，Treg)，即Foxp3+Treg细胞在鼻息肉组织中数量减少可能与鼻息肉的发病机制有关，而糠酸莫米松喷鼻1个月后鼻息肉组织中的Foxp3+Treg细胞显著增加。糖皮质激素可能通过以上机制减轻鼻腔炎症，提高嗅觉和改善鼻腔通气。

2 糖皮质激素在成人慢性鼻－鼻窦炎治疗中的种类及方式

用于治疗成人慢性鼻－鼻窦炎的糖皮质激素包括全身用糖皮质激素及鼻用糖皮质激素两大类。全身激素包括地塞米松［13］、泼尼松、甲强龙等。鼻用激素包括第一代鼻用糖皮质激素和现代糖皮质激素，前者包括布地奈德、倍氯米松、地塞米松、倍他米松和曲安奈德［7～9］等，后者包括糠酸莫米松［10］、丙酸氟替卡松［11］和环索奈德等。

常用的全身用药方式主要有口服及静脉输液，一般用于急性感染期或术前短期使用，不建议长期大剂量使用。而局部用药方式较多，包括鼻腔喷雾、滴入、直接灌注鼻窦、导管给药和雾化器等，均可达到有效的局部药物浓度。而最新的给药方式有:①通过呼吸驱动的双向输送装置OptiNose给予丙酸氟替卡松(400 μg，2次/d)治疗顽固性CRSwNP。现有喷雾剂很难到达的特定的鼻内区域，OptiNose装置却可以靶向到达，而且可有效防止药物进入肺部。试验证明该做法对CRS是有效的，而且患者的耐受性良好［12］。②使用脉动气溶胶，通过其压力脉动的气溶胶粒子的波动，可进入不通风的空间，如鼻窦，可使慢性鼻－鼻窦炎患者鼻腔后部及鼻窦达到有效的药物浓度，同时亦不会造成肺部药物沉积。研究认为，脉动的气雾剂药物递送技术可以提供一种新的局部治疗的选择［13］。③脂质体鼻腔喷雾剂［14］等方法将药物运送至鼻腔及鼻窦，亦可获得较为满意的治疗效果。不过上述方法的可行性及经济性仍有待研究。临床工作中，常常因为局部解剖异常或长期炎症刺激导致黏膜过度肥厚或息肉形成而影响局部用药效果，为了达到局部、特别是鼻窦黏膜的有效药物浓度，必要时需辅以鼻内镜手术以清除息肉等病变组织，纠正异常解剖结构。

3 糖皮质激素在成人慢性鼻－鼻窦炎中的疗效

因为没有足够的证据支持长期单药使用口服激素治疗慢性鼻－鼻窦炎的安全及有效性［15］，所以，最近几年国外报道较多的是“短时口服+长期局部用药”的研究。Vaidyanathan等［16］通过完全随机及双盲实验发现，口服2周后再使用鼻用糖皮质激素治疗6个月以上，能有效减少成人慢性鼻－鼻窦炎合并中等(或以上)息肉患者的鼻息肉大小，并提高患者的嗅觉。另有Jorissenl等［17］进行随机对照研究亦表明，通过口服强的松治疗2周再使用局部布地奈德治疗12周后，成人CRSwNP患者可提高嗅觉和改善鼻塞症状。同样，Banglawala等［18］通过系统回顾分析，发现口服和局部联合用糖皮质激素对CRSwNP患者的主观嗅觉可全面改善。

局部使用糖皮质激素的优势是直接用药到病变黏膜，提供有效的局部药物浓度，减少全身吸收和全身的副作用。Hansen等［12］研究发现，鼻用氟替卡松可以减轻成人CRSsNP患者鼻腔及鼻窦黏膜的水肿(P=0．015):在使用后的第4和第8周明显改善鼻腔通气(P=0．006、P=0．03)，12 周后磁共振成像(MRI)提示炎症明显减少(P=0．039)。此外，还可显著改善嗅觉、减轻鼻部不适等症状(P ＜0．05)。Vlckova等［19］亦把丙酸氟替卡松用于CRSwNP患者，12周后息肉评分减少35%(P＜0．001)，鼻吸气峰值的流量增加(P＜0．05)，鼻塞等症状减轻，嗅觉显著提高，且耐受性良好。另有研究［20］认为，CRSwNP患者术后局部运用激素可降低息肉评分，改善患者的症状，且在手术后的第一年息肉复发率显著降低。于睿莉等［21］研究发现，CRSwNP患者术后及时恰当地应用鼻用糖皮质激素(丙酸氟替卡松喷剂)，相对于对照组(未使用激素)于术后3月鼻部症状好转、术腔上皮化趋势显著，且对预防术后息肉复发十分重要。可见，糖皮质激素可以改善慢性鼻－鼻窦炎患者鼻黏膜的炎症、减小息肉体积、预防息肉复发、改善鼻腔通气、改善嗅觉、减轻鼻部不适等症状。

4 副作用及其安全性

20年前就有人开始使用糖皮质激素治疗鼻窦炎，发现长时间使用全身性糖皮质激素可能引起如胃溃疡、骨质疏松症、高血压、糖尿病、库欣综合征、抑郁和睡眠障碍等不良反应。而激素治疗最令研究者关注的不良反应之一是其对HPA轴的抑制作用。早在1996年的多项对照试验发现，对慢性鼻炎患者使用持续1年后，检测骨密度和骨代谢生化指标、HPA轴均未受到影响［22］，且鼻黏膜上皮细胞无明显萎缩，血浆和尿皮质醇水平正常［22，23］。甚至更早前已有学者对24例鼻炎患者使用鼻用布地奈德治疗并随访长达5．5年，发现在整个治疗及随访期间，所有患者鼻部症状显著减少，血液学和血液化学参数无明显变化，对HPA轴无影响。该研究认为，长期使用鼻用布地奈德200～400 μg/d治疗变应性及非变应性鼻炎是安全有效的［24］。近年有随机双盲试验使用顺序口服及鼻用糖皮质激素10周或28周后，无肾上腺抑制或成骨细胞减少［25］。Thamboo等［26］亦发现接受鼻用布地奈德的鼻窦炎患者(1 mg/次，2次/d，持续60 d)无肾上腺抑制，且血浆中未检测出有效布地奈德浓度，提示鼻用激素对全身糖皮质激素水平无影响。王成硕等［27］在术前1周使用布地奈德混悬剂经鼻雾化吸入或布地奈德喷鼻剂可改善鼻部症状、减小息肉体积，为手术创造良好条件，且对肾上腺皮质功能无明显影响。对于鼻腔局部用的糖皮质激素，报告的不良反应多为轻度或中度的局部效应，包括鼻出血、鼻干燥、鼻烧灼感、鼻痒、鼻窦炎、咽炎、中耳炎、味觉改变、湿疹、恶心、腹泻等［28］。当然，亦有可能存在检测不到的罕见不良事件，但其概率很低，在研究组和对照组之间的此类罕见的不良事件无明显差异。Matsuwaki等［29］发现，糖皮质激素喷鼻剂使用8周后，不增加需氧菌和真菌感染的风险。一般来说，现代鼻用激素的标准剂量为200 ～800 μg，但也有高剂量(如 1 200 ～2 800 μg)已被用于随机对照试验，亦未见明显不良反应。鼻内糖皮质激素喷雾剂上市后，报道的不良反应的事件是非常低的，不增加普通细菌感染或念珠菌感染的发病率，亦不影响血清皮质醇水平。即使发生的轻微不良反应，患者的耐受性良好。故相对于糖皮质激素，特别是鼻用糖皮质激素对成人慢性鼻－鼻窦炎治疗作用，其可能发生的不良反应微不足道。

5 循证医学证据

EPOS2007已通过大量的研究数据总结:口服糖皮质激素的证据类型为Ⅳ，推荐强度为D，与慢性鼻－鼻窦炎的治疗无明显相关性［30］。EPOS2012的进一步总结表明，目前缺乏有力的证据支持CRSsNP患者的全身激素治疗(其证据类型为Ⅳ，推荐强度为C，相关性不确定)，仅推荐CRSwNP患者使用口服糖皮质激素(证据类型为Ia，推荐强度为A，有相关性)。而对于该两种类型的慢性鼻 －鼻窦炎患者，不管是 EPOS2007还是EPOS2012，均推荐局部使用糖皮质激素(证据类型分别为Ⅰb、Ⅰa，推荐强度均为A，均有相关性)。所以，虽然规范使用可大大降低全身使用糖皮质激素的不良反应，但目前的观点还是强烈建议全身糖皮质激素仅用于CRSwNP患者及其术后的短期使用、急性鼻窦炎或慢性鼻－鼻窦炎急性期［31］。而局部长时间使用糖皮质激素治疗慢性鼻－鼻窦炎疗效确切，且安全可靠。

糖皮质激素是成人慢性鼻－鼻窦炎基础用药，特别是鼻用糖皮质激素，其对成人慢性鼻－鼻窦炎的治疗疗效确切、可明显改善鼻部症状，而且他是安全的、可长期使用。

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