经导管主动脉瓣膜置换术研究进展

李 屹，吴雨径 综述 刘惠亮 审校

经导管主动脉瓣膜置换术研究进展

李 屹，吴雨径 综述 刘惠亮 审校

主动脉瓣狭窄；经导管主动脉瓣置换术；经导管主动脉瓣植入术

主动脉瓣狭窄(aortic stenosis，AS)，在老年人群中有着很高的发病率，病因多为退行性主动脉瓣硬化。近年来，由于我国老龄化的加剧，发病率越来越高。其最常见的类型是钙化性主动脉瓣狭窄(calcific aorticstenosis, CAS)。西方发达国家中，CAS在心血管疾病中的发病率位居第三，仅次于高血压及冠心病。据报道，75～85岁发病率为4%，>85岁发病率为6%[1,2]，严重威胁老年人群的健康，并占据瓣膜置换的首位病因。AS的传统治疗方法是外科主动脉瓣移植术，但外科手术往往创伤大、风险高，大量患者因年龄、体质、心脏功能或合并其他系统疾病等因素而放弃外科手术治疗。因此，研究新的治疗方法已成为各国学者共同努力的目标。全新的微创瓣膜置换技术-经导管主动脉瓣膜植入术(transcatheteraorticvalva implantation，TAVI)或经导管主动脉瓣置换术(transcatheteraorticvalva replacement ，TAVR)的问世无疑为高风险的AS患者带来了希望。从Davis于1965年首次提出经皮主动脉瓣置换技术的设想，至2002年由法国的Cribier等成功完成第1例AS患者的TAVR术[3]，该技术不断更新并取得了里程碑式的发展，至今已在40 个国家和地区逐步开展，该治疗已惠及13 万例患者[4]。在我国，复旦大学附属中山医院的葛均波教授等已于2010年10月3日完成了国内第1例TAVR[5]。2011年PARTNER-B注册研究表明，AS患者中不适合外科手术治疗者，TAVR与传统治疗相比显著降低了病死率，且明显改善了患者症状[6,7]。2014年9月美国经导管心血管治疗(TCT)会议上，PARTNER Ⅰ研究结果报道TAVR组5年随访的病死率相对常规药物治疗组更低，且TAVR较常规药物治疗更为获益[8]，新的循证医学证据提升了TAVR在AS患者治疗中的地位，并使得 TAVR成为心血管介入治疗创新发展的热点方向及领域之一。笔者就这一技术的研究进展做一综述。

1 瓣膜支架

尽管在欧洲有大量的经批准的经导管瓣膜可供选用，但是在美国仅有两种经上市批准：EdwardsLifesciences研制的球囊膨胀瓣膜(balloon-expansion valve，BEV)由牛的心包膜包裹一个短的圆柱形支架；Medtronic研制的自动膨胀瓣膜(self-expansion valve，SEV)由猪的心包膜包裹一个较长的镍钛合金支架。现在，这两种瓣膜均通过美国食品药品管理局准许应用于具有适应证的临床患者治疗。对于不同瓣膜型号的优劣比较尚缺乏足够的数据资料。对于具有严重大动脉狭窄的高风险患者实行经导管心脏瓣膜置换术，现在CHOICE研究是唯一一项比较SEV及BEV瓣膜置换在手术过程及短期疗效的随机对照试验[9]。CHOICE研究证明BEV瓣膜比SEV瓣膜具有更高的手术成功率。另外，此项研究表明SEV瓣膜与BEV瓣膜相比，原位瓣膜反流的发生率更高。尽管该研究表明两种瓣膜在手术过程及短期疗效上有差异，但是中期及长期治疗效果的比较结果尚不明确。另一方面，CHOICE研究还缺乏足够的病例数及核心医疗机构给出的超声心动图结果。随着不同瓣膜的出现，心脏病医师将根据病情个体化地选择最符合患者解剖结构的瓣膜。例如，严重动脉钙化、动脉迂曲变异、主动脉-左室流出道角度异常等情况采用SEV瓣膜更易感染，并且瓣膜反流的发生率更高，此时，采用BEV瓣膜是更加合适的[10,11]。相反，如果冠脉口特别低，那么采用SEV瓣膜比BEV瓣膜更加合适[12]。另外，在选择瓣膜型号的时候也要考虑术者的因素，因为术者是手术是否能最终成功的关键因素之一。在开展TAVR的中心，术者应该对于两种瓣膜装置技术都能熟练掌握。

2 入路途径

TAVR手术途径主要有3种：(1)经股静脉顺向入路，即经股静脉穿刺进入右心房，穿过房间隔到达左心房，通过二尖瓣进入左心室，最终到达主动脉。由于该方法需穿破房间隔，可引起心包填塞及房间隔缺损，有损伤二尖瓣造成严重二尖瓣反流等风险，目前已很少使用[13]。(2)经股动脉逆向入路，即经股动脉穿刺逆行进入降主动脉，再通过主动脉弓到达升主动脉以及主动脉瓣、左心室[14]。该方法进行速度快及技术容易掌握，可操作性强，能有效避免房间隔和二尖瓣的损伤，在临床上经常使用。(3)经心尖途径入路，即行肋间穿刺，从左心室顶点进入，到达主动脉瓣[15]。该手术途径更加直接，避免损伤外周血管，减少斑块破裂、栓塞等并发症，但可造成心室重塑、左心室室壁瘤、心包并发症和气胸等。此外，随着技术更新，股动脉严重迂曲患者，有研究报道可直接在升主动脉、颈动脉或者锁骨下动脉行套管插入术逆行路入[16-19]。

3 手术条件

TAVR应在能够满足心导管介入室及手术室要求的场所进行。它包括高分辨率的影像设备，心导管手术室必须的血流动力学监测系统，外科手术的必备基础设施，比如心肺分流设备、机械通气设备等。在美国，多学科的团队由心脏介入医生、心血管外科医生、循环麻醉医生、灌注学医生以及各种辅助医务人员组成。TAVR术中心外科手术医生的配备是必需的，特别是在一些罕见但是致命的并发症(比如心室穿孔、动脉破裂、冠状动脉急性阻塞、急性二尖瓣关闭不全以及设备障碍等)发生时显得尤为重要。TEEDyna、CT C-arm、 C-THV、HeartNavigator&ValveAssist等先进设备的出现使血管结构的实时三维成像成为可能，从而能更好的评估动脉管径等解剖结构[20]。由于TAVR在很多方面都是各个领域的新生应用，出现相应的手术风险也相对较高，因而这些应对紧急状况的各种设备成为手术实施的重要保障。随着TAVR术经验的积累，有一些中心的标准心导管介入室在没有对患者进行全身麻醉及经食管内超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)的指导也可以开展经股动脉TAVR[21]。最近有文献[22]报道使用“最简单的方法”(局部麻醉、镇静、完全的经皮路入途径、以及经胸壁超声心动图)即可安全有效地进行手术。这种“最简单的方法”能够减少资源使用，降低医疗成本，进而可能促进经股动脉-TAVR的发展。

4 适应证

为了更加准确的评估手术风险，判断适合患者的手术方式，AAC/AHA于2014年对STS评分做了改进，使手术风险评估更加精确[23]。目前，TAVR主要适应证为：(1)瓣口面积< 1 cm2的伴随症状的CAS；(2)欧洲心脏手术风险评分(EuroSCORE)≥20 %或美国胸外科学会危险(STS)评分≥10 %；(3)解剖上适合TAVR(主要为主动脉瓣环内径、外周动脉内径在合适的范围内)。以往，由于二叶式CAS瓣膜钙化严重、瓣环呈椭圆形，TAVR术后易出现人工瓣膜变形、返流及移位等并发症，其在解剖学上认为是TAVR的相对禁忌证，现亦有研究报道了这种解剖结构在TAVR技术上的可行性。一项综述显示二叶瓣膜的TAVR术30 d死亡率是8.6%。大量瓣周瘘(paravalvular aortic regurgitation，PAR)的发生率(保守)为31%，明显高于PARTNER试验的相关报道[24]。在某些研究中发现，TAVR在少量经挑选过的动脉瓣反流病例中也是可行并且有效的[25]。除了以上指征，有研究证明TAVR在外科生物瓣膜置换术失败后仍然是可行的。而且应用小于21 mm的生物瓣膜的严重主动脉瓣狭窄的患者与主动脉瓣反流相比生存率更低[26]。

5 并发症

TAVR在降低严重主动脉瓣狭窄患者死亡率及改善生活质量等方面取得了很大的成功，但仍有以下常见并发症阻碍此项技术的推广应用，成为亟待解决的关键技术问题。

5.1 传导阻滞 TAVR术后，新发生的传导紊乱，特别是新出现的左束支传导阻滞发生率较高。CHOICE研究显示BEV传导阻滞发生率为7%～18%，SEV为30%～83%。其发生机制可能为瓣膜支架对房室结及希氏束压迫导致其炎性水肿所致。SEV瓣膜移植与BEV瓣膜移植相比，在TAVR术后需要装置永久起搏器的几率更高。研究表明，瓣膜嵌入过深，瓣膜支架的型号偏大，且术中大量使用置入后球囊扩张，均可能是SEV组中传导紊乱发生率高于BEV组的原因[9]。因此，选择合适大小的瓣膜，术中预先置入临时起搏器，减少反复高张力的球囊后扩张和导丝等造成的机械性损伤等有助于减少传导阻滞的发生。

5.2 瓣周病 绝大多数患者在TAVR术后都会出现不同程度的瓣周瘘，但反流程度多较轻，而且维持相对稳定的状态，极少有恶化的情况[27]，严重反流(≥++) 是TAVR 术后患者短期和长期病死率的独立预测因素[28]。PARTNER试验(队列A)表明与没有PAR或者仅仅是微量的PAR相比，即使是轻度的瓣周瘘也会增高1年及2年的患者病死率[29]。引起明显瓣周瘘的常见原因有以下几点：第一，置入的瓣膜支架尺寸过小；第二，瓣膜支架置入位置相对动脉管腔不合适(过高或者过低)；第三，瓣膜支架(特别是SEV瓣膜)适当的放置位置与主动脉-左室流出道角度有关。此外，CHOICE研究发现SEV瓣膜置入比BEV瓣膜置入瓣周瘘的发生率更高[9]。瓣周瘘根据发生机制不同而采取不同的治疗方式。如果是支架扩张不良或尺寸偏小可以通过置入后球囊扩张来减小残余主动脉瓣反流的机率。如果支架置入位置过低，可以尝试圈套器。而在瓣膜支架位置过高或者过低等特殊情况下，可以采用“瓣膜嵌套瓣膜”的置入方式。

5.3 局部血管并发症 在行TAVR手术时，局部血管的并发症也是常见并发症，特别常见于经股动脉路入者。在手术过程中，导丝、导管可能会造成血管穿孔、破裂及动脉夹层等风险。一项经股动脉TAVR术后研究报道，血管并发症达到了32%[30]。由于18-F鞘管的采用，该并发症发生率明显降低[31]。另外，术前仔细检查患者穿刺部位和路径血管的解剖结构，在股动脉条件不允许的情况下可考虑其他入路路径。主要血管并发症的发生被证明是短期死亡率的一个独立预测因子。使用多排螺旋CT(multiple detector spiral computed tomography，MDCT)或者血管造影术精确评价髂骨动脉或者其他路入动脉情况是避免这些主要血管事件发生的重要方法[32]。

5.4 脑血管意外 尽管近几年的卒中发生率有所下降，但卒中仍然是TAVR术后患病率和死亡率的主要原因。脑卒中发生率在TAVR术后通常<10%[33]，瓣膜置入时主动脉弓及主动脉根部的操作被证明是手术及手术后即刻发生卒中的重要机制。Tay等[34]研究了253例行TAVR的患者，大部分患者脑血管事件发生在术后24 h内。PARTNER试验队列A中，58%卒中发生48 h内，75%发生在5 d内[6]。但随着一些新设备的开发和技术的进步，减小瓣膜输送系统尺寸，新型介入器械和远端过滤栓子装置的研发，术后脑栓塞的发病率也在不断降低，一种叫SMT 血栓导流装置可以作为在主动脉弓的滤器，从而减少血栓进入脑部[35]。尽管最初推测BEV与SEV瓣膜在卒中风险的发生率上会有差别，但是最近发表的一项荟萃分析显示尚不能证明BEV及SEV瓣膜在术后30 d卒中的发生率上有差别。同样，尚无证据表明不同路入途径卒中的发生风险有差别[36]。一项前瞻性的研究表明新发房颤在TAVR术后48 h内可达31.9%[37]，尽管对患者死亡率没有显著影响，但脑卒中的风险明显增加。

5.5 肾功能损伤 TAVR 术后肾功能受损发生率较高。肾功能损伤与术后病死率增高亦相关[38]。导致TAVR 术后肾损伤发生率增加原因包括：主动脉瓣严重狭窄患者肾灌注量不足，或既往有糖尿病、高血压病及慢性肾脏疾病等病史，及术后输血等[39]。目前，有效降低肾功能损伤发生风险主要通过减少对比剂用量，术前术后适当水化治疗，维持相对正常血压，避免使用尺寸较大的导管在动脉粥样硬化的管腔内产生胆固醇结晶所致的微栓塞，以及研发更加精细、微小的瓣膜输送系统及防栓脱落装置。

6 临床疗效

数个多中心的注册研究和随机试验已经证明TAVR在提高主动脉瓣狭窄患者的生存率以及功能恢复上的安全性和有效性。有研究报道，TAVR 可以提高症状性主动脉瓣狭窄患者6 min 步行距离，改善患者术后生活质量，降低主动脉瓣跨瓣压差[40]。PARTNER 研究结果同样表明TAVR术后3年症状改善明显优于标准治疗者。TAVR术后1年病死率及再住院发生率均明显低于同时期标准治疗组[41]。

7 面临挑战

尽管TAVR技术发展至今已经取得了令人鼓舞的成果及肯定，但仍面临诸多挑战。为进一步支持TAVR技术应用于患者的长期临床疗效，尚需完成更长时间的随访资料及有力的循证医学研究。关于人工生物瓣膜的耐久性，目前，仅有中短期的评估，尚不能完全消除对于此瓣膜长期使用的安全性顾虑。此外，TAVR治疗费用十分昂贵， TAVR瓣膜支架产品仍需进口，无疑更进一步增加了医疗负担并降低了患者接受该项治疗的意愿。因此，在国内广泛应用推广TAVR技术仍有很长的一段路要走。

8 发展前景

目前，TAVR治疗高风险主动脉瓣狭窄患者已经逐渐推广，越来越多的证据奠定了TAVR广泛应用的基础。同时，我们也期待着能逐步开展更加深入、更长随访、更大规模的临床研究，使得TAVR技术适应证得以扩增，在全球范围内赢得更多的认可。随着介入装置的微型化，高生物相容性材料的诞生，不同影像技术(CT、血管造影、TEE等)的融合显像，以及操作者临床介入治疗经验的日益积累，我们坚信，TAVR 技术将会有更广阔的应用前景，必将惠及更多的AS患者。

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(2015-01-21收稿 2015-02-19修回)

(责任编辑 张 楠)

李 屹，硕士，主治医师，E-mail:lee622@sina.com

100039 北京，武警总医院心内科

刘惠亮，E-mail:LHL518@sina.vip.com

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