心肌肥厚的研究进展



·综述·

心肌肥厚的研究进展

肖庆颖1，周春霞2(综述)，赵淑健2*，信茜3(审校)(1.河北医科大学第二医院心血管二科，河北 石家庄 050000；2.河北医科大学第三医院心血管二科，河北 石家庄 050051；3.河北医科大学第三医院麻醉科，河北 石家庄 050051)

[关键词]心肌病，肥厚性；丝裂原激活蛋白激酶类；转化生长因子β

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.033

心肌肥厚是心肌对持续性负荷增加的一种适应性反应，是使心血管疾患病死率升高的一个独立危险因素。心肌组织包括心肌细胞和间质两部分，心肌细胞占心脏体积的75%，间质仅占25%。心肌肥厚主要表现为心肌细胞的肥大和间质成分的改变。从病理生理学角度分析，心肌肥厚分为生理性心肌肥厚与病理性心肌肥厚。生理性心肌肥厚是指体育锻炼和妊娠等所致的心肌肥厚，是可逆的[1]，这种肥厚表现为心肌细胞沿细胞横轴方向增大，心肌具有更强的储备能力。病理性肥厚表现为心肌细胞的体积增大，蛋白质蓄积，肌原纤维新形成的肌节增加，胚胎基因如心房利钠因子、相关的B型利钠肽的再表达及相关收缩蛋白如MLC-2的表达量增高；心肌间质细胞增殖，胶原等结缔组织增生，使心肌结构紊乱，收缩力降低，供血受阻，耗氧增加，从而引起心脏收缩与舒张功能不全，引发心力衰竭、心律失常和猝死等。许多心血管疾病如高血压、心肌梗死、心脏瓣膜病、某些遗传性心脏病和甲状腺功能亢进症等，均可引发心肌肥厚，这种肥厚多认为是不可逆的，但也有研究表明这种肥厚在一定的条件下是可逆的[2]。而这种可逆性构成了临床干预的基础。因此，探明心肌肥厚发生机制是心血管领域研究的重要课题，具有重要的理论和临床实用意义。半个世纪以来，虽然从整体、细胞和分子水平对心肌肥厚进行了广泛的研究，但心肌肥厚的形成过程仍然是一个谜。从分子水平看，使心肌细胞肥大的分子机制主要包括3个环节：细胞外的信号刺激、细胞内的信号转导和细胞核内基因转录的活化，其中细胞内信号转导途径是生命科学研究的热点，胞内的信号转导通路是胞外刺激与核内基因活化的耦合环节，不同的肥大刺激信号可诱导特异性的心肌肥厚。心肌肥厚的分子机制是一个复杂的网络，现就目前此方面研究的进展综述如下。

1心肌肥厚的细胞内信号转导通路和神经体液因子调控

对心肌细胞肥大信号通路的深入认识，有助于阐明心肌肥大的细胞分子机制。心肌肥厚细胞内信号转导途径主要集中在丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路、Janus激酶/信号转导因子和转录激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK / STAT)途径、钙依赖性信号通路、IGF1-PI3K-PKB途径等等，其中MAPK家族有3个主要成分：细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、应急激活蛋白激酶(stress activated protein kinase,SAPK又称c-Jun N-terminal kinase 或JNK)和p38激酶(p38MAPK)；心肌细胞中重要的钙依赖性信号蛋白包括钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)和钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ),CaN通过使细胞的核因子去磷酸化后进入细胞核，在核内与GATA相互作用，诱导一系列肥大基因(如c-fos mRNA等)表达改变，引起心肌肥厚的发生；Ca2+还作为第二信使在心肌肥厚的发生发展中起重要作用[3]；多种CaMKⅡ抑制剂已被证明是很好的研究工具，其中有些已进入早期临床试用阶段[4]；介导心肌肥厚的信号转导通路有多条，而且各个通路之间又存在千丝万缕的联系，形成了错综复杂的信号网络。

多种神经体液因子如血管紧张素Ⅱ、内皮素、去甲肾上腺素、肿瘤坏死因子α等已被确认为心肌肥厚发生发展的正性调控因素，它们通过激活各自的受体实现其相应的调控作用。Hardt等[5]认为心肌肥厚的发生同时存在负性调控，并将内源性抑制心肌肥厚因子分为两类：Ⅰ类以GSK-3β、caveolin-3、人类组蛋白去乙酰化酶9(human histone deacetylase 9，HDAC9)、过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)等为代表，特点是在基线水平有活性，但在肥厚性因子的刺激下活性显著下降；Ⅱ类以ICER，S100β、细胞因子信号传导抑制蛋白3(suppressor of cytokine signaling-3，SOCS3)、G蛋白信号转导调节因子4(regulated of G protein signaling 4,RGS4)、张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)等为代表，特点是在基线水平活性低或者表达低，但在肥厚性因子的刺激下活性表达水平均升高；Ⅰ、Ⅱ类负性调控因子互相协同，共同维持心肌在基线或代偿性肥厚阶段的促肥厚/抗肥厚两者之间的平衡。

2SMAD(small mother against decapentaplegic)与心肌肥厚

SMAD是参与转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族成员信号细胞内传导的一族信号蛋白，对心脏发育、细胞增殖、生长和凋亡起作用，包括8个成员(SMAD 1～8)，按功能不同分为3组：受体激活型(the receptor activated SMAD,R-SMAD)、通用调节型(the co-mediator SMAD,Co-SMAD)及抑制性SMAD(the inhibitory SMAD,I-SMAD)。TGF-β超家族包括TGF-β和骨形态生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)这两个亚家族。在TGF-β超家族受体受到刺激时，R-SMAD形成二聚体与Co-SMAD结合成异三聚体，使R-SMAD磷酸化进而被激活，该复合子通过转位进入胞核影响转录调节[6]。在病理情况下，心脏TGF-β1和其他家族成员的表达升高是SMAD被激活的第一个标志。心力衰竭和心肌梗死后TGF-β、活化素及肌肉抑制素的水平升高，SMAD 2、3、4的激活也同时出现。而TGF-β的抑制则会减弱心室重构和心肌纤维化[7]。研究表明肌肉萎缩症患者常伴发心肌病，以Sged突变的果蝇作为肌肉萎缩症的模型，可以发现SMAD信号增强，心脏扩大且收缩力下降，通过基因突变将SMAD信号减弱后，果蝇的心功能将明显改善[8]。BMP亚家族具有对心脏有利的作用，生长分化因子5(growth differentiation factor 5，GDF5)作为BMP家族的一员，在心肌梗死后表达增加，阻止梗死范围的进一步扩大。SMAD蛋白可整合细胞内的不同信号，故SMAD蛋白可用来调节信号通路，从而作为干预心肌肥厚治疗的靶点。

3TGF-β1与心肌纤维化

TGF-β1是多功能细胞因子，可引起细胞肥厚，是最重要的促纤维化生长因子，是诸多因素所致心肌纤维化的共同通路。目前公认的TGF-β受体主要有3种：TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ。TGF-β1通过Smad与非Smad信号通路，参与心肌纤维化过程[9]。在压力负荷介导的心脏中，能够发现TGF-β1明显上调[10]；TGF-β在心肌梗死后升高，由于使心肌纤维化、诱导凋亡而致心室重构，心肌梗死后心肌组织修复的结果就是在梗死区形成纤维组织替代坏死的心肌细胞。心肌梗死早期，左心室扩张是由于梗死区扩展所引起，此后左心室扩张主要是由于非梗死区的心肌肥大所引起。大量动物实验和患者手术后的心肌标本检测结果提示，无论何种原因导致的心肌肥厚均同时伴随TGF-β1表达的上调。纤维化是过多的细胞外基质成分在特定组织聚集所造成的的结果，组织或器官的纤维化可使受累组织器官功能减低或丧失，因此减少纤维化的发生是临床医学需要解决的重要问题之一。TGF-β能促进绝大多数基质分子，如纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖的合成；能通过抑制蛋白酶的分泌和诱导蛋白酶抑制物阻断基质的合成；能调节作为细胞外基质受体的黏附分子整合素的表达，促进细胞与基质的黏附和基质的沉积；此外，TGF-β还能通过受体介导的信号转导通路，激活多种基因，包括它自身的基因的表达，这种自身诱导分泌的结果可放大TGF-β的上述生物学效应。从TGF-β受体及受体后的信号转导途径阻断TGF-β的效应将成为今后纤维化靶向治疗的策略之一。Shan等[11]研究证实，miR-133通过调节狗心房成纤维细胞中靶蛋白TGF-β1的水平，能有效抑制心肌纤维化的发展。Koitabashi 等[12]发现，在压力介导的心脏重构中，TGF-β中和抗体在不影响心功能的前提下，会抑制心肌纤维化。

4Apelin与心肌肥厚

AT1-R相关蛋白(putative receptor protein related to the angiotensin receptor AT1，APJ)在1993年作为一种孤儿G蛋白偶联受体首次被报道，5年后有学者利用肽类的分离和检测胞外基质酸质值的方法，从牛胃的分泌物中提取分离出APJ的内源性配体Apelin。人类的Apelin基因位于X染色体的Xq25-26.1上，由3个外显子和2个内含子组成，RNA长度为2 673bp[13]。2012年有学者首先论述了APJ与心肌肥厚之间的关系及其机制的研究[14]。目前已经证实，Apelin-APJ系统在心血管系统的调控、能量代谢、体液平衡及神经内分泌应激等过程中起着重要作用[15-17],调节Apelin可减轻多种因素所致的心肌肥厚。在心力衰竭患者及动物模型中，Apelin血浆及心肌表达水平与APJ的心肌表达水平较正常对照组均明显下降[18]。在主动脉缩窄术构建的压力负荷大鼠模型中,APJ基因敲除的大鼠和Apelin基因敲除的大鼠表现出不同的心肌肥厚和心力衰竭进程，提示其可以改善心肌重塑，从而有可能进一步研究出治疗心力衰竭的新型药物。

5心肌细胞自噬与心肌肥厚

自噬是将可溶性大分子及细胞器等胞质成分运送到溶酶体并将其降解的分解代谢过程。近年来研究表明，自噬与心肌肥厚关系密切。细胞的生存需要基本的自噬，从而控制蛋白质量，因为当受损蛋白质聚集以及折叠异常的蛋白聚合就会引起细胞毒性，引发像心肌肥厚等异常；在心肌细胞的大小、结构及功能方面，自噬也起到关键作用[19]。有研究表明，在敲除心肌特异性自噬相关基因(autophagy-related gene,Atg)5和Vps34的心脏中会引起严重的心肌肥厚和心功能不全[20]，引起左心室厚度增加，射血分数和左心室短轴缩短率降低，进而造成心肌收缩力下降。能量代谢失调，尤其是线粒体功能的改变与心肌肥厚密切相关[21]。Atg5缺陷的小鼠会抑制自噬，原因是Atg5的失活会导致蛋白异常折叠和细胞器的堆积，特别是线粒体会直接损伤心脏功能，引发心肌肥厚。BCL-2-Mcll(B-cell lymphoma-2-Mcll)是一种抗凋亡蛋白，它的丢失会抑制自噬，也会使心肌的收缩力减低，导致心室肥厚[22-23]。心肌缺血诱导心肌细胞自噬[24]，自噬是慢性缺血过程中心肌细胞自我保护的一种机制，可抑制慢性缺血引起的凋亡，减轻缺血性心肌损伤。自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤可抑制心肌细胞的自噬，导致心肌细胞死亡增加。Kanamori等[25]在小鼠心肌梗死后心力衰竭的研究结果中表明，在梗死边缘区及非梗死区，心肌细胞自噬增加，自噬抑制剂氯喹可减少心肌细胞自噬，加重心室扩张和心肌重构。提示心肌细胞自噬在梗死后心力衰竭心肌重构中起到的保护作用。RAAS(renin-angiotensin-aldosterone system)和SNS(sympathetic nervous system)在心肌重构中也起重要作用。Dai等[26]发现输注AngⅡ小鼠模型的心肌细胞自噬增加。Porrello等[27]在新生大鼠心肌细胞培养模型中证实AngⅡ通过Ⅰ型受体介导心肌细胞自噬，这种作用会被Ⅱ型受体拮抗。MicroRNA(miRNA)是一类细胞内有调控作用的小分子RNA，通常由21～23个核苷酸组成。近期研究表明，在多种心血管疾病中,miRNA均参与心脏功能和心肌重塑的调控。miR-221通过P27/CDK2/mTOR显著抑制心肌细胞自噬，使用雷帕霉素预处理的心肌细胞可以显著阻断miR-221诱导的心肌肥厚和自噬抑制[28]。

6心肌肥厚的诊断与治疗

心肌肥厚是重要的心血管疾病高危因素，能增加其他心血管疾病的发生率，如冠心病、充血性心力衰竭、中风等，这些疾病都易造成患者病死率的增加或猝死。近年来许多非创伤性方法被用于测量患者的心肌肥厚程度，并且建立了诊断标准。有些心电图的变化提示心肌肥厚，通过智能自动分析的方法来诊断心肌肥厚也在研发[29]。胸部X线也是一种简单有效的方法。目前，最常用来诊断及定量测定左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)的技术是超声心动图(ultrasound cardiogram，UCG)，M型超声尤其适合LVH的诊断及测量，UCG的检出率可达63%。

对于心肌肥厚的治疗，目前仍局限于扩张血管、降低心肌收缩力和降低后负荷等方法上，很少直接针对心肌肥大的形成过程进行干预。他汀类药物通常用于减少胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，进而降低心肌梗死和缺血性脑卒中的发生率，后来又被证明可抑制AngⅡ对细胞功能的影响，主要是一些脂溶性他汀，如辛伐他汀和阿托伐他汀，不管是在体内还是体外，都能对心肌肥大起抑制作用。李祯等[30]研究显示氯沙坦与美托洛尔能干预心肌肥厚，改善血液动力学。近期有研究表明短期应用Apelin可改善狗严重心力衰竭模型的左心室收缩功能[31]。短期应用外源性Apelin可扩张冠状动脉与外周血管，增加心排出量，但是不加快心率，长期输注也可起到同样的效果[32]。因此，从临床角度，Apelin-APJ系统可能会成为目前慢性心力衰竭治疗的有益补充。最近一些对临床相关药物的研究发现，在体外和体内均可调节microRNAs的表达，但仍面临着如何将microRNAs研究向临床应用转化的困境。尽管有研究发现特定化修饰可阻止合成的核苷酸在全身循环中的降解，但有关RNA分子的药代动力学和药效学分布仍有待进一步探讨。

总之，心肌肥厚是心功能恶化及心源性死亡的独立危险因素,心肌肥厚的改善可以降低心血管疾病的危险性，对心肌肥厚分子机制的深入研究，将为药物干预及防治心肌肥厚开拓全新的思路。

[参考文献]

[1]Oka T,Akazawa H,Naito AT,et al.Angiogenesis and cardiac hypertrophy:maintenance of cardiac function and causative roles in heart failure[J].Circ Res，2014，114(3):565-571.

[2]Berenji K,Drazner MH,Rothermel BA,et al.Does load-induced ventricular hypertrophy progress to systolic heart failure?[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289(1):8-16.

[3]Lu M,Wang H,Wang J,et al.Astragaloside Ⅳ protects against cardiac hypertrophy via inhibiting the Ca2+/CaN signaling pathway[J].Planta Med，2014，80(1):63-69.

[4]Pellicena P,Schulman H.CaMKⅡ inhibitions:from research tools to therapeutic agents[J].Front Pharmacol，2014，5:21.

[5]Hardt SE,Sadoshima J.Negative regulators of cardiac hypertrophy[J].Cardiovasc Res,2004,63(3):500-509.

[6]Sundqvist A,Ten Dijke P,van Dam H.Key signaling nodes in mammary gland development and cancer:Smad signal integration in epithelial cell plasticity[J].Breast Cancer Res，2012，14(1):204.

[7]Dobaczewski M,Chen W,Frangogiannis NG.Transforming growth factor(TGF)-β signaling in cardiac remodeling[J].J Mol Cell Cardiol，2011，51(4):600-606.

[8]Goldstein JA,Kelly SM,LoPresti PP,et al.SMAD signaling drives heart and muscle dysfunction in a drosophila model of muscular dystrophy[J].Hum Mol Genet，2011，20(5):894-904.

[9]Biernacka A,Dobaczewski M,Frangogiannis NG.TGF-β signaling in fibrosis[J].Growth Factors，2011，29(5):196-202.

[10]Villar AV,Llano M,Cobo M,et al.Gender differences of echocardiographic and gene expression patterns in human pressure overload left ventricular hypertrophy[J].J Mol Cell Cardiol，2009，46(4):526-535.

[11]Shan H,Zhang Y,Lu Y,et al.Downregulation of miR-133 and miR-590 contributes to nicotine-induced atrial remodelling in canines[J].Cardiovasc Res，2009，83(3):465-472.

[12]Koitabashi N,Danner T,Zaiman AL,et al.Pivotal role of cardiomyocyte TGF-β signaling in the murine pathological response to sustained pressure overload[J].J Clin Invest，2011，121(6):2301-2312.

[13]黄峻.肾素-血管紧张素-醛固酮系统与心血管病[M].北京：中国协和医科大学出版社，2015：256.

[14]Scimia MC,Hurtado C,Ray S,et al.APJ acts as a dual receptor in cardiac hypertrophy[J].Nature,2012,488(7411):394-398.

[15]Karadag S,Ozturk S,Gursu M,et al.The relationship between apelin and cardiac parameters in patients on peritoneal dialysis:is there a new cardiac marker[J].BMC Nephrol，2014，15:18.

[16]Gurger M,Celik A,Balin M,et al.The association between apelin-12 levels and paroxysmal supraventricular tachycardia[J].J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2014，15(8):642-646.

[17]Scimia MC,Blass BE,Koch WJ.Apelin receptor:its responsiveness to stretch mechanisms and its potential for cardiovascular therapy[J].Rev Cardialvasc Ther，2014，12(6):733-741.

[18]Pang H,Han B,Yu T,et al.Effect of apelin on the cardiac hemodynamics in hypertensive rats with heart failure[J].Int J Mol Med，2014，34(3):756-764.

[19]Lavandero S,Troncoso R,Rothermel BA,et al.Cardiovascular autophagy:concepts,controversies,and perspectives[J].Autophagy，2013，9(10):1455-1466.

[20]Jaber N,Dou Z,Chen JS，et al.Class Ⅲ PI3K Vps34 plays an essential role in autophagy and in heart and liver function[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109(6):2003-2008.

[21]Osterholt M,Nguyen TD,Schwarzer M,et al.Alterations in mitochondrial function in cardiac hypertrophy and heart failure[J].Heart Fail Rev，2013，18(5):645-656.

[22]Thomas RL,Roberts DJ,Kubli DA,et al.Loss of MCL-1 leads to impaired autophagy and rapid development of heart failure[J].Genes Dev，2013，27(12):1365-1377.

[23]Zhenhua Li,Jian Wang,Xiao Yang.Functions of autophagy in pathological cardiac hypertrophy[J].Int J Biol Sci，2015，11(6):672-678.

[24]Ma S,Wang Y,Chen Y,et al.The role of the autophagy in myocardial ischemia/reperfusion injury[J].Biochim Biophys Acta，2015，1852(2):271-276.

[25]Kanamori H,Takemura G,Goto K,et al.Resveratrol reverses remodeling in hearts with large,old myocardial infarctions through enhanced autophagy-activating AMP kinase pathway[J].Am J Pathol，2013，182(3):701-713.

[26]Dai DF,Johnson SC,Villarin JJ,et al.Mitochondrial oxidative stress mediates angiotensin Ⅱ-induced cardiac hypertrophy and Galphaq overexpression-induced heart failure[J].Circ Res，2011，108(7):837-846.

[27]Porrello ER,D′Amore A,Curl CL,et al.Angiotensin Ⅱ type 2 receptor antagonizes angiotensin Ⅱ type 1 receptor-mediated cardiomyocyte autophagy[J].Hypertension，2009，53(6):1032-1040.

[28]Su M,Wang J,Wang C,et al.MicroRNA-221 inhibits autophagy and promotes heart failure by modulating the P27/CDK2/mTOR axis[J].Cell Death Differ，2015，22(6):986-999.

[29]Widjaja D,Varon C,Dorado AC,et al.Application of kernel principal component analysis for single-lead-ECG-derived respiration[J].IEEE Trans Biomed Eng，2012，59(4):1169-1176.

[30]李祯，李润梅.氯沙坦与美托洛尔对高血压心肌肥厚影响的实验研究[J].河北医科大学学报，2012，33(2):228-230.

[31]Wang M,Gupta RC,Rastogi S,et al.Effects of acute intravenous infusion of apelin on left ventricular function in dogs with advanced heart failure[J].J Card Fail，2013，19(7):509-516.

[32]Barnes GD,Alam S,Carter G,et al.Sustained cardiovascular actions of APJ agonism during renin-angiotensin system activation and in patients with heart failure[J].Circ Heart Fail，2013，6(3):482-491.

(本文编辑：刘斯静)

[中图分类号]R542.2

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2015)12-1476-05

[作者简介]肖庆颖(1992-)，女，吉林吉林人，河北医科大学第二医院医学硕士研究生，从事心血管疾病诊治研究。*通讯作者。E-mail:zhaoshujian68@126.com

[基金项目]河北省医学科学研究重点课题(08143)

[收稿日期]2015-08-31；[修回日期]2015-09-23