内源性雌、孕激素与HPV在宫颈癌发生中的协同致癌性研究

廖振蓉等

[摘要] 目的 探讨内源性雌、孕激素与HPV在宫颈癌发生中的协同致癌性。 方法 随机选取78例宫颈癌患者与同期健康妇女作为观察组与对照组，监测两组受检者HPVs、HPV16、雌二醇（E2）和孕酮（P）含量，并进行对比分析。 结果 观察组HPVs-DNA阳性率为76.9%，明显高于对照组6.4%，两组差异具有统计学意义（x2=69.42，P<0.05）。另外，观察组HPV16阳性率与对照组的HPV16阳性率分别为47.4% 和2.6%，差异具有统计学意义（x2=71.33，P<0.05）。观察组血清中E2和P平均浓度均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。特别是E2水平与宫颈癌之间呈剂量反应关系；E2与HPVs之间呈正相加交互作用，且差异有统计学意义。 结论 宫颈癌的发病与HPV感染，特别是高危型HPV16和HPV18有密切关系，且与雌激素和孕激素对宫颈癌发挥着协同作用，可增加宫颈癌发生的危险性。

[关键词] 宫颈癌；人乳头瘤病毒；内源性雌激素；协同作用

[中图分类号] R767.33 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）24-39-03

Analysis on synergistic action between estrogen，progesterone and human papillomaviruses in cervical cancer

LIAO Zhenrong YU Ying HUANG Jing

The Tumor Hospital of Ganzhou City，Ganzhou 341000，China

[Abstract] Objective To investigate the synergistic carcinogenic of estrogen，progesterone and HPV in cervical carcinoma. Methods 78 cases of cervical cancer patients and the healthy women were randomly selected as the observe group and control group.HPVs，HPV16，estradiol（E2）and progesterone（P）content of two groups were monitored and analyzed. Results The positive rate of HPVs-DNA was 76.9% in observation group，that was significantly higher than that in control group6.4%，statistically significant differences between the two groups（x2=69.42，P<0.05）.The positive rate of HPV16 of observation and the control group were 47.4% and 2.6%，and the difference of two groups was obvious，with statistical significance（x2=69.42，P<0.05）.The average concentrations of E2 and P in serum of observation were higher than those of the control group.The differences were significant statistically significant （P<0.05）.Between E2 levels and cervical cancer was a dose response relationship.Between E2 and HPVs was a positive additive interaction，and there was statistical significance. Conclusion The incidence of cervical cancer and HPV infection，especially high-risk type HPV 16 and HPV 18，have close relationship，and HPV with the estrogen and progesterone on uterine cervix cancer play a synergistic action，that can increase the risk of cervical cancer.

[Key words] Cervical cancer；Human papillom avirus；Entogenous estrogen；Synergistic action

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一，死亡率居妇女恶性肿瘤的首位，对妇女的正常生活造成了极大的不利影响，并且目前我国宫颈癌发病率呈总体下降但年轻患者增加的趋势。宫颈癌病因至今尚不明确。20世纪80年代德国病毒学家首次提出人乳头瘤病毒（human papillom avirus，HPV）感染与宫颈癌的密切关系[1]，尤其是HPV16和HPV18。目前有关HPV感染与雌、孕激素的协同作用研究受到广泛关注[2]。Chung等[3]提出妊娠期间于雌、孕激素的改变，可使机体新的HPV感染机率增加。本研究目的在于探讨雌、孕激素与人乳头瘤病毒的协同作用对宫颈癌影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料endprint

随机抽取2013年4月～2014年4月于我院就诊，并按照现行诊断标准、经病理学确诊的78例宫颈癌新发患者作为观察组。选取同期社区内无肿瘤、无妇科现病史、宫颈细胞巴氏涂片Ⅱ级以下的健康妇女78例作为对照组，其近2个月未服用口服避孕药。观察组与对照组均排除妊娠、卵巢既往或现病史、其他癌症及甾体类激素使用史。观察组年龄25～75岁，平均（47.1±3.2）岁，怀孕次数为（3.2±1.3）次，生产次数为（2.8±0.9）次。对照组患者24～78岁，平均（50.50±11.31）岁，怀孕次数为（3.5±1.3）次，生产次数为（2.6±0.7）次。两组患者的年龄、孕次、产次等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入院后，在系统治疗前使用宫颈刮片收集观察组部分病例和对照组病例宫颈脱落细胞，-80°贮存待检。手术后，采集宫颈癌患者组织标本，液氮保存。采用达安PCR-反向点杂交法检测16种高危型HPV。

于卵泡期（月经周期第5～8d）采集两组患者空腹静脉晨血3mL，分离血清置-40°贮存、待检。对所采集的血清标本，应用ELISA法批量测定雌二醇（E2）和孕酮（P）的含量。检测试剂盒购自U.S.A Biocheck Inc公司，严格按照说明书进行操作。高危型HPV16的检测以E6或E2任一片段阳性时判为阳性。比较两组HPVs、HPV16阳性率，及雌、孕激素含量。

1.3 观察指标

为了识别雌、孕激素及HPV各项感染标志之间的相互影响以及发现它们在宫颈癌发生中的效应修饰作用，将HPVs、HPV16、E2、P、HPVs*E2和HPVs*P 6个因素引入非条件Logistic 回归模型[3]。最终进入模型的变量为E2和HPVs。在α=0.05、允许误差为0.10水平。

1.4 统计学分析

将本次试验所得数据录入SPSS13.0软件包进行统计学分析，计量资料采用（）表示，采用t检验分析组间差异、数资料组间对比采用x2检验。多因素分析采用多元Logistic回归分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组病例HPVs及HPV16对比

检测结果显示，观察者HPVs-DNA阳性率为76.9%明显高于对照组6.4%，两组比较差异具有统计学意义（x2=69.42，P<0.05）。另外，观察者HPV16阳性率与对照组的HPV16阳性率分别为47.4%和2.6%，差异具有统计学意义（x2=71.33，P<0.05）。

2.2 雌、孕激素含量的分析

结果显示，观察组血清中E2和P平均浓度均高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.3 雌、孕激素和HPV与宫颈癌关系的多元logistic回归分析

将HPVs、HPV16、E2、P、HPVs*E2和HPVs*P 6个因素引入非条件logistic回归模型。在α=0.05、允许误差为0.10水平，采用Wald前进法进行各变量的拟合，最终进入模型的变量为E2和HPVs，其主要参数见表2。雌、孕激素与HPV的交互项均未进入模型。

3 讨论

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤[4]，宫颈癌的发生是多种因素综合作用的结果，不少国家现已将HPV检测列入常规筛查项目[5]。有研究表明，HPV是一组双股DNA病毒，其本身并无胞膜，但其具有较强的高度组织及宿主特异性，其和人类多种肿瘤的发生关系较为密切，98%以上的宫颈癌前病变组织携带高危型HPV[6]，在临床观察中，控制HPV持续感染，可控制宫颈癌的发生[7]因此，研究HPV病毒和宫颈癌之间关系对于宫颈癌的预防和治疗具有重要意义，尤其是高危型HPV16和HPV18，是宫颈癌发病的主要致病因子[8]。Balsitis等[9-11]用低剂量外源性雌激素处理K14，E7转基因鼠6个月后，导致严重的宫颈发育异常或侵袭性宫颈癌的发生。雌激素属于脂溶性物质，可以透过细胞膜进入细胞内[12]，当机体处于高性激素水平状态如妊娠、使用避孕药或性激素替代治疗时，可增加组织对HPV的易感性，故而导致HPV相关性疾病的发生[13]。HR-HPV感染后，ER除了诱导病毒转录外，还可以使宫颈鳞状上皮的激素环境发生改变，ER下降，从而使细胞的防御能力下降，加快癌变的进程[14]。

本研究对78例宫颈癌新发患者及78例健康女性进行研究，结果显示观察者HPVs-DNA阳性率为76.9%明显高于对照组6.4%，两组差异具有统计学意义（x2=69.42，P<0.05），观察者HPV16阳性率与对照组的HPV16阳性率分别为47.4%和2.6%，差异具有统计学意义（x2=71.33，P<0.05），与王金桃等[15]研究结果相符。流行病学资料表明HPV感染的女性长期口服避孕药可明显增加宫颈癌发生的危险性，而对不伴有HPV感染者无此作用。这些提示宫颈癌的发病与HPV感染，特别是高危型HPV16和HPV18有密切关系，且与雌激素和孕激素对宫颈癌发挥着协同作用，可增加宫颈癌发生的危险性。

综上所述，HPV与女性生殖器部位的恶性肿瘤如宫颈癌、生殖道鳞癌等以及喉癌的发生密切相关。在HPV的致癌过程中，雌、孕激素可能发挥了重要的协同作用。

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（收稿日期：2014-10-25）endprint