糖类抗原-125与人附睾蛋白4联合检测女性卵巢及子宫疾病的研究

黄茂华，王树英，伍克俭，夏庆宇，靳志栋，舒成凤

(重庆市璧山区人民医院检验科 402760)



·论 著·

糖类抗原-125与人附睾蛋白4联合检测女性卵巢及子宫疾病的研究

黄茂华，王树英，伍克俭，夏庆宇，靳志栋，舒成凤

(重庆市璧山区人民医院检验科 402760)

目的 探讨糖类抗原-125(CA125)与人附睾蛋白4(HE4)联合检测女性卵巢及子宫疾病的价值。方法 选择2010年10月至2013年12月在该院就诊的52例恶性卵巢肿瘤和118例良性卵巢肿瘤患者，检测患者的血清CA125与HE4水平。另选同期在该院进行健康体检的健康女性100例作为健康对照组，并绘制ROC曲线，计算AUC值，比较联合检测与单项检测的评价指标。结果 良性卵巢肿瘤组血清HE4和CA125与健康对照组差异无统计学意义(P>0.05)，而恶性卵巢肿瘤组血清HE4和CA125水平较健康对照组明显升高；恶性卵巢肿瘤组HE4检测阳性率(80.8%)明显高于CA125的阳性率(76.9%)，差异有统计学意义(P<0.05)；良性卵巢肿瘤组HE4检测阳性率与CA125差异无统计学意义(P>0.05)；HE4检测的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值均明显高于CA125，联合检测的灵敏度、特异性、阳性预测值高于单项检测，与HE4比较差异无统计学意义(P>0.05)，与CA125比较差异有统计学意义(P<0.05)，联合检测的灵敏度、AUC明显高于单项检测。结论 CA125与HE4联合检测女性卵巢及子宫疾病可提高检测的灵敏度，适用于女性健康体检的评估。

糖类抗原125； 血清人附睾分泌蛋白4； 卵巢及子宫疾病

卵巢和子宫疾病是女性最常见的生殖器官疾病，其发病率和复发率均较高，且呈逐年上升趋势，严重影响女性的身体健康和生活质量。其中卵巢癌、子宫内膜异位症、卵巢囊肿是对女性健康危害最严重的几种疾病。目前卵巢和子宫疾病筛查及评估预后中最常使用的血清学标记物是糖类抗原-125(CA125)，但其敏感性和特异性均较低[1]。英国的一项试验结果显示，阴道超声联合CA125灵敏度可达到89.5%，但阳性预测值仅为40%[2]。为了提高对卵巢癌的检出率，研究人员都在试图探寻能与CA125相互补的肿瘤标记物。今年来有研究发现人附睾蛋白4(HE4)在子宫内膜癌、卵巢癌中表达上调，可以成为子宫内膜癌和卵巢癌筛查的血清标志物[3-4]。本研究通过检测血清HE4和CA125卵巢癌、子宫内膜异位症、卵巢囊肿女性中的水平，探讨CA125与HE4联合检测女性卵巢及子宫疾病的灵敏度和特异性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年10月至2013年12月在本院确诊为恶性卵巢肿瘤的女性患者52例(设为恶性卵巢肿瘤组)，平均年龄55岁。其中，浆液性癌18例，黏液性癌15例、子宫内膜癌10例、宫颈癌7例、绒毛膜癌2例；良性卵巢肿瘤患者118例(设为良性卵巢肿瘤组)，平均年龄52岁。卵巢良性肿瘤65例、子宫内膜异位症29例、子宫肌瘤24例；另选在本院健康体检的健康女性100例(设为健康对照组)，平均年龄50岁。三组研究对象年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究均获得患者的知情同意。

1.2 试剂与仪器 HE4检测试剂盒(瑞典康乃格CanAg Diagnostics AB公司)；StatFax2200孵化振荡器(美国Awareness公司)、BIO-RAD model 680酶标仪(美国Bio-Rad公司)、iWO-960全自动洗板机(郑州安图生物工程有限公司)、KDC．2046立式低速离心机(科大创新有限公司)、ROCHE E170电化学发光免疫全自动分析仪(美国Bio-Rad公司)。

1.3 方法 (1)样本采集：采取空腹静脉血3～5 mL，静置30 min，3 000 r/min离心5 min，分离血清，零下80 ℃冰箱保存待测。(2)HE4测定：采用酶联免疫吸附试验检测HE4，严格按说明书要求操作，使用酶标仪在405 nm波长进行比色，并通过标准曲线计算测定值。(3)CA125测定：采用电化学发光法测定CA125。HE4>150 μmol/L为阳性，CA125>35 U/mL为阳性。灵敏度=真阳性/(真阳性+假阴性)×100%，特异性=真阴性/(假阳性+真阴性)×100%，阳性预测值=真阳性/(真阳性+假阳性)×100%，阴性预测值=真阴性/(假阴性+真阴性)×100%。

2 结 果

2.1 三组HE4和CA125表达水平比较 良性卵巢肿瘤组血清HE4和CA125与健康对照组差异无统计学意义(P>0.05)，而恶性卵巢肿瘤组血清HE4和CA125水平较健康对照组明显升高(P<0.01)，见表1。

表1 两组HE4和CA125表达水平比较

2.2 两种肿瘤标志物阳性率的比较 恶性卵巢肿瘤组HE4检测阳性率(80.8%)明显高于CA125的阳性率(76.9%)，差异有统计学意义(P<0.05)；良性卵巢肿瘤组HE4检测阳性率与CA125差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两种肿瘤标志物阳性率的比较[n(%)]

2.3 单项检测与联合检测结果比较 HE4检测的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值均明显高于CA125，联合检测的灵敏度、特异性、阳性预测值高于单项检测，与HE4比较差异无统计学意义(P>0.05)，与CA125比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示联合检测优于任一标志物单项检测，见表3。

表3 HE4和CA125单独检测与联合检测结果比较(%)

注：与联合检测比较，*P<0.05。

2.4 血清CA125、HE4与联合诊断的ROC曲线评价 应用MedCale12.7.6软件构建单项检测和联合检测的ROC曲线，计算单项检测和联合检测的AUC值分别是0.713、0.576、0.851，联合检测明显高于单项检测(P<0.05)，见表4。

表4 血清CA125、HE4与联合诊断的ROC曲线评价

注：与联合检测比较，*P<0.05。

3 讨 论

卵巢癌、子宫内膜异位症、卵巢囊肿是妇科对女性健康危害最严重的疾病，且发病多比较隐匿，发现时已是中晚期。如果早期发现及时治疗其5年生存率可以提高到90%，所以卵巢和子宫疾病的早期诊断对提高患者生存率意义重大。目前临床卵巢和子宫疾病的检查方法主要有妇科检查、肿瘤标志物检查和影像学检查等。其中妇科检查具有较高的特异性但是灵敏度低，且受检查医师临床经验限制[5]。CA125作为卵巢癌的肿瘤标志物其临床应用已经非常广泛，但其对早期的卵巢癌患者检查灵敏度较低，这一直是制约CA125作为卵巢癌一线筛查方法的重要因素，Skates等[6]研究发现，血清CA125水平有不断升高的趋势，即使目前CA125水平在正常范围，也不能排除患卵巢癌的风险。为了提高对卵巢癌的检出率，研究人员都在试图探寻能与CA125检测联合的检测方法,以提高卵巢及子宫疾病的早期筛查的灵敏度。Stirling等[7]采用CA125联合阴道超声,对1 100例高危妇女进行了筛查,筛查结果显示，这两种方法并不能增加早期卵巢癌的检出率及改善预后。近年来有研究发现HE4在子宫内膜癌、卵巢癌中表达上调，可以成为子宫内膜癌和卵巢癌筛查的血清标志物[8]。HE4是一种在卵巢上皮性癌中表达的糖蛋白，为一种小分子蛋白，含有WAP结构域，与蛋白酶抑制剂有较高的同源性。大多数卵巢癌患者中血清HE4水平明显提高，而在健康者及卵巢良性肿瘤患者血清中水平很低。HE4表达与卵巢癌的临床分期密切相关，早期卵巢癌患者HE4和CA125表达水平明显高于非恶性者，而晚期又明显高于早期。本研究结果显示，良性卵巢肿瘤组血清HE4和CA125与健康对照组差异无统计学意义(P>0.05)，而恶性卵巢肿瘤组血清HE4和CA125水平较健康对照组明显升高(P<0.01)。HE4用于卵巢癌的检查特异性高于CA125，Drapkin等[9]研究发现，HE4在100%的卵巢子宫内膜样癌及93%的卵巢浆液性囊腺癌中表达。此外，Montagnana 等[10]研究证实，血清HE4的水平在早期卵巢癌中明显高于CA125水平，其在早期卵巢癌诊断中的灵敏度为71.7%，明显高于血清CA125的45.9%。本研究中单项检测CA125、HE4灵敏度分别为43.8%、63.5%，特异性为82.2%、91.5%，与上述研究结果一致，故HE4可以作为卵巢及子宫疾病筛查的指标。但研究发现，HE4在用于女性疾病诊断时，女性经期对其影响比较大，而且两种方法单独用于卵巢和女性子宫疾病的检查都存在较高的假阳性。为克服假阳性较高的缺点，本研究对HE4和CA125联合检测，结果表明，与单项检测相比，联合检测的AUC值明显高于单项检测，灵敏度明显提高。

综上所述，HE4和CA125联合检测用于女性卵巢和子宫疾病，可明显提高灵敏度，在卵巢及子宫疾病早期诊断和治疗中效果较好，适用于女性健康体检的评估。

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Study on combined detection of HE4 and CA125 assay in female ovary and uterine diseases

HUANGMao-hua,WANGShu-ying,WUKe-jian,XIAQing-yu,JINZhi-dong,SHUCheng-feng

(DepartmentofClinicalLaboratory,BishanCountyPeople′sHospital,Chongqing402760,China)

Objective To study the value of the combined detection of HE4 and CA125 in female ovary and uterine diseases.Methods 52 cases of malignant ovarian tumors and 118 cases of benign ovarian tumors in our hospital from October 2010 to December 2013 were selected and detected the serum levels of CA125 and HE4.Contemporaneous 100 females of healthy physical examination were selected as the healthy control group.The ROC curve was drawn and AUC value was calculated.The values of the joint detection and single indicator detection were evaluated.Results The serum HE4 and CA125 levels had no statistically significant difference between the benign ovarian tumor group and the healthy control group (P>0.05);the serum HE4 and levels in the malignant ovarian tumor group were significantly higher than those in the healthy control group;the positive detection rate of HE4 in the malignant ovarian tumor group was significantly higher than that of CA125,the difference was statistically significant(80.8%vs.76.9%,P<0.05);the positive detection rate in the benign ovarian tumor group had no statistical difference between CA125 and HE4(P>0.05);the sensitivity,specificity,positive predictive value and negative predictive value of the HE4 detection were significantly higher than those of CA125,which of the combined detection were higher than those of the single detection,but which had no statistical difference compared with HE4(P>0.05) and had statistical difference compared with HE4(P<0.05).Conclusion The combined detection of HE4 and CA125 can increase the detection sensitivity in female ovarian and uterine diseases and is suitable for the evaluation of women′s health check-up.

carbohydrate antigen 125; serum human epididymis secretory protein 4; ovary and uterus disease

黄茂华，女，大专，主管检验师，主要从事免疫学检验工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.13.037

A

1672-9455(2015)13-1904-03

2015-01-20

2015-03-20)