尿酸的双重性生物学功能与脑梗死相关性研究进展



尿酸的双重性生物学功能与脑梗死相关性研究进展

张明1，李健2

(1.川北医学院神经内科;2.川北医学院预防医学，四川南充637000)

【摘要】尿酸具有氧化及抗氧化的双重生物学功能，其在脑梗死的发病及预后的相关性虽然近年来做出了大量的研究，但尿酸所起的作用仍未得到统一的认识。外源性尿酸在脑梗死中的临床应用的安全性已得到证实，但有效性还需进一步的研究。本文对尿酸与脑梗死发病及预后的相关性做一综述。

【关键词】脑梗死;尿酸;预后

脑血管病的发病率随着人口老龄化的增加和人们生活方式的改变而呈现不断攀升的趋势，现已成为我国城市及农村人口的第一位致残和死亡病因。流行病学研究表明，中国每年有150～200万新发脑卒中的病例，校正年龄后的年脑卒中发病率为(116～219)/10万人口，年脑卒中死亡率为(58～142)/10万人口。随着人口老龄化和经济水平的快速发展及生活方式的变化，缺血性脑卒中发病率明显上升［1］，因此研究脑梗死的预防和治疗有着特殊重要的意义。众所周知，脑梗死的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病、吸烟、酗酒、高同型半胱氨酸血症等，高尿酸血症在上述多种危险因素(如高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、颈动脉粥样硬化等)的病理作用已得到充分的证实。那么尿酸与脑梗死的相关性如何?目前国内外已做了大量相关性研究，本文将对近年的研究做一个系统回顾。

1　尿酸的双重性生物学功能

作为嘌呤代谢的终产物，尿酸主要由细胞代谢分解的核酸、其他嘌呤类化合物及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。人体中尿酸80％来源于内源性嘌呤代谢，而来源于富含嘌呤或核酸蛋白食物仅占20％。正常人血浆中尿酸含量为0.12～0.36 mmol/L，男性略高于女性。尿酸有两条排泄途径:①通过肾脏排出;②排泄到肠道，再经肠道内细菌降解排出。当体内的尿酸生成增多和(或)排泄减少时，血中尿酸含量增高。国内外相对统一的认为空腹血清尿酸(SUA)男性＞7 mg/dL(416 μmol/L)，女性＞6.7 mg/dL(357 μmol/L)可诊断为高尿酸血症［2］。

颜海燕等［3］概括了尿酸的以下生物学功能:①与炎症:晶体尿酸参与炎症反应，而可溶性尿酸具有抗炎作用;②与血管内皮细胞:尿酸能促进内皮细胞增殖及产生一氧化氮，一氧化氮，具有抗动脉粥样硬化作用;③氧化功能:尿酸具有清除自由基的作用、可以保护DNA免受超氧化物介导的损伤及抗脂质过氧化作用;④其他:包括维持血压、增强免疫抗衰老等功能。由此可见，尿酸对脑血管疾病的作用可能具有两面性:一方面它可以促进炎症反应，而另一方面有具有抗炎作用;一方面它有利于血管内皮细胞增殖，另一方面又具有抗动脉粥样硬化作用;同时尿酸具有强的抗氧化作用。

1.1尿酸的氧化作用机制

1.1.1尿酸与亲脂自由基产生密切相关Vásquez-Vivar J等［4］报道尿酸具有复杂的环状结构，这种结构易与超氧化氮(ONOO-)、OH-等自由基结合将其清除，在ONOO-被破坏后产生NO2-和具有强氧化性的亲脂自由基氨基碳酰基，可氧化低密度脂蛋白。

1.1.2尿酸与NADPH氧化酶系统存在联系Chao等［5］发现尿酸作用于心脑血管疾病是因为尿酸因NADPH氧化酶的氧化作用后，刺激动脉平滑肌细胞而造成了内皮素基因的表达。

1.1.3尿酸参与了一氧化氮的代谢Gersch等［6］使用放射荧光标记尿酸，研究其对一氧化氮的作用，显示在血浆内NO可被尿酸直接灭活。

1.2尿酸的抗氧化作用机制

1.2.1尿酸可协同清除部分氧自由基Spitsin等［7］研究发现尿酸可与非活性状态的氧化剂在与细胞生物分子反应之前形成尿酸盐自由基，抗氧化剂可清除尿酸盐自由基，在血浆中尿酸与抗氧化剂协同发挥抗氧化的作用，清除自由基，保护机体重要细胞成分。

1.2.2尿酸具有抗脂质过氧化的作用Snatos等［8］研究发现脂质过氧化反应可被一定浓度的尿酸所拮抗。

1.2.3尿酸与ONOO-的反应尿酸可与ONOO-反应生成稳定的一氧化氮供体，显著降低ONOO-介导的组织损伤，并能发挥内皮非依赖的血管舒张反应［9］，但尿酸的抗氧化作用也存在局限性。Kuzkaya等［10］报道尿酸清除细胞间隙中ONOO-是在组织中部分抗氧化剂的协同作用的基础上，并且尿酸对细胞间隙中的过氧化基团完全没有清楚能力。尿酸的局限性抗氧化作用还表现在其仅能作用于细胞外，并不能清楚细胞内的氧自由基。

Johnson等［11］的研究也证实了尿酸作用的双重性。Hayden等［12］提到的“尿酸盐的氧化还原穿梭”指在血管壁粥样硬化的微环境里，尿酸的原本抗氧化性能反常地变为促氧化，促进粥样斑块中脂蛋白的氧化，并提出血尿酸浓度大于4 mg/mL就应考虑为心血管病的一种危险信号。

2　尿酸与脑梗死发病

众所周知，动脉粥样硬化是脑梗死的主要发病基础，大量研究指出，高尿酸血症与动脉粥样硬化的作用机制可以概括为:①促进低密度脂蛋白氧化和脂质过氧化，促进动脉粥样硬化形成［13］;②尿酸为嘌呤、黄嘌呤氧化酶代谢途径生成氧自由基的终末产物，尿酸生成增多时氧自由基也相应增多，从而参与血管炎症反应［14］;③尿酸盐作为炎性物质，刺激中性粒细胞释放蛋白酶和氧化剂，刺激肥大细胞，激活和促进血小板聚集和血栓的形成，而由血小板释放的细胞因子可使血管平滑肌增生［15］;④高尿酸血症常合并高血压、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等，这些因素综合作用于动脉致其粥样硬化;⑤尿酸在血液中的物理溶解度微低，高尿酸血症时容易析出尿酸微结晶，沉积于血管壁，引起局部炎症反应，直接损伤血管内膜;⑥促进血管平滑肌增生，加速动脉粥样硬化［15］;⑦可使血管舒张功能发生障碍，促进了脂质和炎性细胞在动脉内膜下的沉积，脂质浸润，巨噬细胞进入内皮下层，使一氧化氮功能降低甚至失活。一氧化氮很快被分解并释放大量的自由基，引起血管痉挛，加上抗氧化物的减少致使氧化修饰低密度脂蛋白升高，从而导致对血管壁产生免疫样反应，刺激单核细胞吞噬沉积于内皮下的低密度脂蛋白，形成泡沫细胞，逐渐形成动脉壁的粥样硬化斑块［16］。但同时也有学者［17］认为，由于尿酸具备的抗氧化性，血尿酸升高有可能是其他多种脑梗死危险因素“一种代偿”。

大量国内外文献报道［18-22］血尿酸与脑梗死多种危险因素关系密切相关。Mazzali等［18］的研究表明，在去除传统危险因素后，高尿酸血症使未来发生高血压的风险增加41％; Grayson等［19］指出，在排除传统高血压危险因素影响后，尿酸浓度每增加59.5 μmol/L，高血压患病风险增加13％ (95％ CI∶1.06～1.20)，而且这种趋势在女性人群和年轻人群更为明显。黄倩等［20］的研究表明胆固醇与血尿酸亦呈正相关，而高密度脂蛋白随着血尿酸水平的增高进行性下降。Takayama等［21］在日本对年龄大于65岁的1 579名无代谢综合征人群的研究发现，高尿酸血症者颈动脉内膜厚度明显增加，多因素Logistic回归分析显示，在男性人群中尿酸第3分位组(OR =1.75; 95％ CI∶1.02～3.02)及第4分位组(OR = 2.01，95％ CI∶1.12～3.60)均显著增加，在女性人群尿酸第3分位组亦显著增加(OR = 2.10，95％ CI∶1.30～3.39)，进而得出尿酸为无代谢综合征人群颈动脉粥样硬化的独立危险因素的结论。Li等［22］在上海对395名男性和631名女性2型糖尿病患者进行的横断面调查研究显示，血尿酸水平是2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的独立危险因素，调整混杂因素影响后，最高4分位数尿酸组颈动脉粥样硬化风险明显增高(OR = 2.71，95％ CI∶1.62～4.47，P =0.013)。Meisinger等［23］在德国进行的一项大型队列研究发现血清尿酸水平与血糖水平呈正相关。

目前已有的国内外大量的流行病学研究发现尿酸与脑梗死相关，但血尿酸增高是否作为脑梗死的独立危险因素仍存在争议。Kawai等［24］研究发现，高尿酸血症是高血压患者发生脑梗死的独立危险因素，该研究共纳入669例原发性高血压患者，单因素分析，脑梗死发生患者尿酸水平明显升高(P = 0.0120)，多因素Cox风险比例回归模型校正混杂因素后，血尿酸水平预测发生脑梗死相对危险度为1.30(P = 0.0073)。Storhaug等［25］进行的包含2 696男性和3 004女性的大型前瞻性队列研究发现，1 433例死亡病例中430例死于脑梗死，多因素Cox风险比例回归模型校正混杂因素后，血尿酸每增加87 μmol/L，发生脑梗死死亡风险将增加，男性OR = 1.31(95％ CI∶1.14～1.50)，女性OR = 1.13(95％ CI∶0.94～1.36)，总人口OR = 1.22 (95％ CI∶1.09～1.35)。Strasak等［26］公布的一项关于83 683位平均年龄41.6岁奥地利男性长达13.6年的前瞻性队列研究结果显示，血尿酸最高五分位组(＞398.81 μmol/L)与脑梗死的发生明显相关(P＜0.000 1)，多因素Cox风险比例回归模型校正混杂因素后，最高5分位组相对最低5分位者发生脑梗死风险比为1.51(1.03～2.22)。同样，在Strasak等［27］对28 613名平均年龄为62.3岁绝经后妇女随访15.2年的前瞻性的研究中也得出了同样的结论，血尿酸最高4分位组(＞5.41 mg/dL)尿酸与脑梗死的发生呈正相关(P＜0.000 1)，多因素Cox风险比例回归模型校正混杂因素后，最高4分位数尿酸组脑梗死相对最低4分位者风险比为1.58(1.19～2.10)。Bos等［28］在荷兰鹿特丹进行的包含年龄大于55岁的4 385名研究对象的前瞻性观察研究，得出尿酸为脑梗死危险因素的结论，高尿酸血症与脑梗死发生相关。4 385名研究对象平均随访8.4年，共205例发生脑梗死，多因素Cox风险比例回归模型校正年龄、性别等混杂因素后，处于最高5分位数者相对最低5分位者的风险比为1.77(1.10～2. 83)。Chen等［29］在台湾进行了一项对41 879名男性和48 514名女性普通人群前瞻性队列的研究结果显示，平均随访8.2年，5 427例死亡中有1 151 例(21.2％)死于脑血管疾病，对血清尿酸大于7 mg/dl的进行多因素Cox风险比例回归模型校正年龄、性别、肥胖、胆固醇、甘油三酯、糖尿病、高血压、吸烟、大量饮酒混杂因素后，发生脑梗死死亡的风险比为1.35(P =0.02)。Heo等［30］对1 577例无症状性脑梗死患者进行尿酸相关性研究发现，平均尿酸水平男性(6.3±1.3)高于女性(4.7±1)，多变量分析显示，在最高4分位数组中尿酸为无症状性脑梗死患者独立危险因素OR =1.79(95％ CI∶1.11～2.91)，在女性患者中更明显OR = 2.64(95％ CI∶1.17～5.91)。孟令民等［31］通过对95 738名健康体检者平均随访4年的前瞻性队列研究发现，在越高尿酸分位组，研究对象的收缩压、舒张压、体重指数、甘油三酯、总胆固醇、超敏C反应蛋白水平越高，高血压病史、高脂血症病史、心房颤动、吸烟、饮酒、口服降压药物所占比例越高，多因素Cox风险比例回归模型校正脑梗死其他相关因素后，在男性的最高血尿酸组脑梗死的风险比有统计学意义，较对照组增加24％(RR =1.24 95％CI∶1.01～1.52)，提示高血尿酸是男性脑梗死独立危险因素，在女性高血尿酸组的脑梗死风险比在多因素校正后统计学意义消失。但也有研究认为尿酸并非脑梗死的独立危险因素。Hozawa等［32］通过对13 413名既往无心脑血管疾病的研究对象进的大型前瞻性队列研究，在长达12.6年随访中，381例发生脑梗死，在调整年龄、性别、种族等其他的混杂变量后，尿酸的升高与未使用利尿剂者脑梗死的发生呈正相关，最高4分位数组与最低4分位组的相对危险度为1.49(P = 0.02，95％CI∶1.00～2.23)，但在使用利尿剂的患者中(P =0.08)，最后发现升高的尿酸本身可能不会导致脑梗死。Baba等［33］在日本通过对2 024名无心脑血管疾病史的研究对象将近10年随访发现，通过多因素Cox风险比例回归模型校正混杂因素后高尿酸血症是冠心病的危险因素，相对危险度2.30，95％ CI:1.08～4.89，P＜0.001，但却不是脑梗死的危险因素。Gerber等［34］通过9 125名研究对象长达23年的随访研究发现，在2 893例死亡病例中，有292例死于脑卒中，卒中与尿酸呈现U型关系，最高5分位尿酸组风险比1.48(95％ CI∶1.02～2.17)，最低5分位组风险比1.43(95％ CI∶0.99～2.08)。

综上所述，多数研究支持高尿酸血症与脑梗死发病的存在联系，但是否为因果关系仍有争议，更多的研究倾向于高尿酸症是脑血管病的危险因素。

3　尿酸与脑梗死预后

近年来，尿酸与脑梗死预后关系的争论颇为激烈。Karagiannis等［35］对435例急性卒中患者研究，单因素分析年龄、吸烟、心力衰竭、心房颤动、高脂血症、血糖、肌酐、尿酸与死亡相关，多因素Logistic回归分析，调整混杂因素后确定高血尿酸水平与死亡之间的独立关系(OR = 1.37; 95％ CI∶1.13～1.67; P =0.001)，如果尿酸大于470 μmol/L，早期死亡率升高87％。Chiquete等［36］进行的血尿酸水平与急性脑梗死的预后研究结果显示血尿酸水平升高与短期良好预后呈负相关，该研究共包括463例急性脑梗死患者(52％男性，平均年龄68岁)，随访30 d、3个月、6个月、12个月，以mRs评分为标准，0～1分为预后良好，结果显示，入院时血尿酸平均为362.8 ±220.0 μmol/L，血尿酸≤267.7 μmol/L，相比于高尿酸血症患者30 d时预后良好，差异有统计学意义(30.5％与18.9％，P = 0.004)。血尿酸水平与30 d、3个月、6个月、12个月的死亡率无关，在调整年龄、性别、卒中类型和严重程度(NIHSS＜9)，血尿酸≤267.7 μmol/L与30 d预后良好正相关，(OR = 1.76，95％ CI∶1.05～2.95)，与3、6、12个月预后无相关性。Kim等［37］进行的一项关于尿酸与脑卒中的风险的Meta分析，共包括了16个研究，238 449例患者，荟萃分析了未经调整的研究显示高尿酸血症与卒中死亡率正相关(6个研究，RR =1.36，95％ CI∶1.03～1.69)，调整了其他的危险因素后仍然发现高尿酸血症与卒中死亡率正相关(6个研究，RR =1.26，95％ CI∶1.12～1.39)。Karagiannis等［38-39］研究得出了同样的结论，尿酸越高患者脑梗死的预后越差，死亡率越高。同时也有研究表明血尿酸具有神经保护作用，可改善脑梗死的预后。Brouns等［40］评估了血尿酸浓度与脑梗死预后(3个月后mRs评分级死亡率)的相关性，尿酸浓度在7 d后回到发病时水平，尿酸浓度从(336.66±113.01)μmol/L下降至(300.37±110.04)μmol/L (P＜0.001)，但在TIA组中无变化，统计分析得出血尿酸水平与mRS评分rho = 0.28(P = 0.001)，故血尿酸浓度越低，脑梗死预后越差。Chamorro等［41］对881例急性脑梗死患者的前瞻性研究表明，多因素Logistic回归多因素分析在排除潜在的混杂因素后，血尿酸水平与急性脑梗死预后正相关(OR = 1.12，95％CI∶1.00～1.25，P = 0.013)，脑梗死患者的血尿酸每增加1 mg/dL(60 μmol/L)，其良好预后提高12％。朱红凤［42］对198例急性脑梗死研究，90 d预后良好128例(64.6％)，高尿酸血症48例，90 d预后不良70例(35.4％)，高尿酸血症10例，两组患者高尿酸血症率差异有统计学意义(P = 0.001)。矫正混杂因素后，高尿酸血症与急性脑梗死患者90 d预后呈正相关(P = 0.001，OR = 0.12，95％ CI∶0.04～0.40)。韩丽等［43］的研究也表明:脑梗死患者血尿酸水平每减少1 μmol/L，脑梗死发病的相对危险度增加0.994％。

虽然目前对尿酸与急性脑梗死的预后关系的研究分歧较大，但尿酸在急性脑梗死溶栓患者中的神经保护作用已经得到了大量的研究证实。Lee等［44］对218例急性脑梗死静脉溶栓的患者进行研究发现，血尿酸水平与3个月后NIHSS评分及mRs评分改善没有相关性(P = 0.583，P = 0.082);但在NIHSS评分≥15的重症患者中，高尿酸血症的患者mRs评分改善更好(P = 0.003)，男性患者更明显(P = 0.007)。Logallo等［45］将1 136例急性脑梗死患者分为溶栓组及未溶栓组进行比较，7 d后高尿酸血症患者NIHSS评分及mRs评分明显改善，调整混杂因素后，在溶栓组中血尿酸水平与NIHSS评分减少呈正相关(OR =0.012，95％ CI∶0.002～0.022，P = 0.02)，与mRs评分少呈正相关(OR = 1.004，95％ CI∶1.0002～1.009，P = 0.04)。在未溶栓组中，尿酸与NIHSS评分及mRs评分改善却无相关性，故得出结论，尿酸可在溶栓患者中提供神经保护。Amaro等［46］也得出急性脑梗死溶栓患者血尿酸水平越高预后越好的结论。

支持尿酸血水平与急性脑梗死预后呈负相关的学者们一般认为:①当急性脑梗死后脑组织缺血缺氧发生，中枢神经系统内产生大量尿酸等自由基，加重损害缺血缺氧组织;②尿酸在体内抗氧化物质减少时表现为其促氧化作用，在急性脑梗死后，体内抗氧化剂大量消耗，升高的尿酸氧化作用增强，加重脑细胞的损害［47］。认为尿酸水平的升高可改善急性脑梗死预后，可能有以下几个原因:①尿酸具有抗氧化作用，升高的尿酸能清除脑组织缺血缺氧产生的氧自由基及过氧化物;②体内超氧化物歧化酶为自由基最强清除剂，升高的尿酸能减少细胞外超氧化物歧化酶降解，从而稳定保护血管内皮的功能［48］。③升高尿酸可中和脑梗死后产生的大量兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸)的神经毒性作用［49］。④升高的尿酸可保持细胞膜的稳定性，减少细胞的死亡［48］。⑤尿酸具有阻止炎症细胞进入中枢神经系统的作用［48］。

尿酸对机体造成的损害是一个慢性的过程，急性脑梗死发作时，血清尿酸水平变化是否可看作是机体氧化应激平衡变化的代偿机制。动态变化的尿酸水平在体内表现出氧化或抗氧化作用可能取决于浓度范围的高低。

4　尿酸与脑梗死的临床应用

在小鼠的脑梗死模型中，Haberman等［50］评估了可溶性尿酸类似物在脑缺血发生后的神经保护作用，缩小脑梗死面积，并提高大鼠的神经功能恢复。基于动物实验的有效性及安全性，Amaro等［51］进行了rt-PA和尿酸联合用药治疗发病3 h内并接受rt-PA溶栓治疗的脑梗死患者的II期临床试验。3组患者，每组8例，分别静脉给予500 mg尿酸、1 000 mg尿酸以及安慰剂，3组的死亡率、症状性颅内出血及90 d预后差异无统计学意义。该研究说明脑梗死患者中尿酸的早期消耗性、抗氧化性、人体使用的安全性，但这并不能说明rt-PA与尿酸联合用药能够改善临床预后。Chamorro等［52］在西班牙卒中中心进行了关于尿酸应用的安全性及有效性的随机双盲2b/3期临床研究，411例时间窗4.5 h内均进行阿替普酶溶栓的急性脑梗死患者被随机平分为两组，211例接受尿酸治疗组及200例接受安慰剂治疗组，结果显示，83例(39％)接受尿酸治疗的患者和66例(33％)接受安慰剂治疗的患者预后良好(调整后风险比1.23，95％ CI∶0.96-1.56，P = 0.099)，出现不良事件比较，接受尿酸治疗组死亡28例(13％)，安慰剂治疗组死亡31例(16％);接受尿酸治疗组症状性颅内出血9例(4％)，安慰剂治疗组6例(3％);接受尿酸治疗组痛风1例(＜1％)，安慰剂治疗组4例(2％)，差异均无统计学意义。接受尿酸治疗组中共出现61例(2％)严重不良事件;接受安慰剂治疗组中有67例(13％)严重不良事件，差异亦无统计学意义(P =0.703)。研究表明，尿酸的使用并不能改善急性脑梗死溶栓患者预后，但临床应用的安全性已经得到证实。因而，尿酸应用于临床还需更进一步评估其有效性。

5　小结

血尿酸对急性脑梗死发病及预后的影响仍存在争议，需要大量的研究来明确血尿酸在急性脑血管病时所起的作用，血尿酸在何种范围内对人体最有利，急性脑梗死早期对血尿酸的干预能否让患者获益。因此，研究血尿酸与脑梗死的关系在脑梗死的治疗及二级预防中的意义重大。关于尿酸用于脑梗死治疗的安全性和有效性，期待进一步的临床研究能给我们提供更充分的依据。

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(学术编辑:魏锦)

通讯作者:李健，E-mail: lijian@nsmc.edu.cn

作者简介:张明(1984-)，男，四川简阳人，硕士研究生，主治医师，主要从事神经内科脑血管疾病方面的研究。

收稿日期:2014-12-13

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.02.35

【文章编号】1005-3697(2015)02-0266-07

【中图分类号】R743.33

【文献标志码】A

网络出版时间: 2015-5-1 01∶33网络出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150501.1333.032.html