心房颤动治疗进展

滕国旗（天津市宝坻区中医院，天津 301800）

心房颤动治疗进展

滕国旗
（天津市宝坻区中医院，天津 301800）

心房颤动；心律失常；治疗

心房颤动是医生在临床工作中遇到的最常见、最严重的房性心律失常，该病发病率随年龄增长而增加。房颤的流行病学调查显示：年龄大于40岁的人群中，房颤的患病率约为2.3%；然而在年龄大于65岁的人群中，房颤的患病率骤然上升至6%，这部分房颤患者大约占到了总体房颤人群的70%。房颤的危害主要是缺血性脑卒中、心力衰竭，甚至是死亡，所以，房颤的防治在临床工作中非常重要，现将房颤的治疗综述如下。

1 抗凝治疗房颤

2010欧洲指南中，抗凝治疗位居三大治疗策略的首位，这是房颤（AF）治疗领域具有划时代意义的新理念。血栓栓塞是AF的主要并发症之一，也是AF患者致死及致残的最主要原因之一。AF患者缺血性脑卒中的年发病率约为5%，较非AF人群增加了4-5倍。AF导致的脑卒中占全部脑卒中病例的10%-15%。目前主张以抗凝治疗预防AF患者的血栓栓塞，常用药物有华法林、阿司匹林和氯吡格雷等。新指南提出了血栓形成风险新评估系统—CHADS2-VA2Sc评分系统。慢性心力衰竭/左心功能不全（C）1分；高血压（H）1分；年龄≥75岁（A）2分；糖尿病（D）1分；脑卒中/短暂脑缺血发作/血栓栓塞史（S）2分；血管疾病（陈旧性心肌梗塞、外周动脉疾病、主动脉斑块）（V）1分；年龄65-74岁（A）1分；性别：女性（Sc）1分。若房颤患者CHADS2-VA2Sc评分为0分，可口服75-325mg阿司匹林，或不进行抗血栓治疗，新指南更倾向于不进行抗血栓治疗；若CHADS2-VA2Sc评分为1分，可口服抗凝剂或阿司匹林，更倾向于抗凝治疗；若CHADS2-VA2Sc评分≥2分，应口服抗凝剂，如维生素K拮抗剂（华法林）长期抗凝治疗，维持INR2.0-3.0。

1.1 华法林 华法林为双香豆素类中效抗凝剂，其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。向建强等［1］研究结果显示，华法林可使脑卒中的危险性下降68%，且不增加出血的发生，在预防房颤病人脑卒中方面，华法林的效果明显优于阿司匹林。有报道，中国人平均维持剂量约为3.6mg/d，建议中国人华法林的初始剂量为3mg。国内有报道，应用5mg/ d华法林起始治疗，与3mg/d对比，可迅速、安全、有效地达到稳定的抗凝效果，不增加出血并发症。华法林的副作用是出血（包括颅内出血），在治疗的过程中必须保证适宜的抗凝强度，INR应保持在2-3，低于2时疗效明显降低，超过3时则有诱发出血的危险，故应定期监测凝血功能，有效防止脑栓塞及出血的发生。

1.2 达比加群 达比加群是直接凝血酶抑制剂，是一种理想的口服抗凝药，食物和其它药物极少影响其疗效，不需要抗凝监测，出血发生率与华法林相似。达比加群（dabigatran etexilate）经口服后在胃肠内迅速吸收，0.5-2.0h达到峰浓度，餐后服用延迟2.0h。半衰期14-17h，多次给药，3d后血药浓度达稳态，生物利用度约为6.5%。达比加群抗凝疗效很少受食物影响，临床应用时需警惕CYP3A4、P糖蛋白诱导剂（利福平、泮托拉唑）、非甾体类抗炎药（如阿司匹林、萘普生、双氯芬酸）、抗凝药氯吡格雷等药物与达比加群酯同时服用；但阿托伐他汀、地高辛、雷尼替丁与达比加群同服，相互作用较弱，甚至无影响［2-3］。

RE-LY（Randomized Evaluation of long-Term Anticoagulation Therapy trial）是迄今为止规模最大的针对心房颤动患者脑卒中预防的Ⅲ期随机、平行、开放、对照临床研究，旨在比较达比加群与华法林在心房颤动患者脑卒中及血栓栓塞预防方面的有效性和安全性。结果显示，与华法林相比，达比加群150mg，2次/d，能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率，大出血事件的发生率则与华法林相当，达比加群110mg在降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率方面与华法林相当，但比华法林更能显著降低大出血事件的发生率。

1.3 利伐沙班 利伐沙班是凝血因子Ⅹa直接抑制剂，起到有效抗凝作用，减少血栓事件发生，生物利用度高，无需监测。针对利伐沙班在心房纤颤抗凝治疗而进行的Ⅲ期临床试验ROCKET-AF［4-6］，结果显示，在主要疗效终点（卒中）上，利伐沙班治疗组显著优于华法林组；在安全终点上，利伐沙班组和华法林组的大出血和临床相关的非大出血事件发生率相似，但利伐沙班组的颅内出血、关键脏器出血和致死性出血率显著低于华法林组。提示：在房颤患者预防脑卒中方面，利伐沙班疗效和华法林相似，在安全方面，利伐沙班优于华法令。未来利伐沙班可能会在抗凝领域起重要作用。

2 节律控制治疗

房颤患者药物复律和长期维持窦性心律是理想的治疗效果，药物复律仍是治疗AF的合理选择之一，但目前尚存诸多难题和争议。目前常用的药物为：普罗帕酮、胺碘酮、伊布利特、决奈达隆。

2.1 普罗帕酮 普罗帕酮是IC类抗心律失常药物，适用于无器质性心脏病的急性房颤患者，首次给予70mg缓慢静脉注射，或150mg/次，3次/d口服。近年来，主张单剂口服450-600mg，用于阵发性房颤病例，但老年人禁用单剂口服法。由于普罗帕酮可加重室内传导阻滞及有负性肌力作用，故禁用于束支传导阻滞、Ⅱ度以上房室传导阻滞、心功能不全者。

2.2 胺碘酮 胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药，其电生理作用主要是钾通道阻滞剂，通过延长复极过程，延长心房、心室肌的有效不应期，达到控制室性、房性心律失常的作用。胺碘酮适用于心功能不全者，其负性肌力作用较弱，首先给予150mg缓慢静脉注射，然后，前6小时以1mg/min静点，之后以0.5mg/min静点，24h总量在1200-1800mg为宜。胺碘酮副作用主要为肺纤维化及甲状腺毒性。

2.3 伊布利特 伊布利特属于甲基磺酰胺的衍生物，是一种新型离子通道活性的抗心律失常药物。1995年12月，美国FDA批准其应用于临床，是美国FDA首个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物。伊布利特的药效基本作用原理是延长动作电位时间（APD），高度选择性阻断心肌细胞快速激活的钾通道（IKr），使APD延长，同时，激活缓慢内向钠电流，这是伊布利特独特的电生理作用，由此可延长动作电位时间，延长心肌细胞的有效不应期（ERP）和Q-T间期。其对心房ERP的作用比心室更为明显，可将心房肌的有效不应期延长90%-110%，进而延长折返波的波长，减慢传导，使折返不易形成，因此，能有效地终止各种微折返，降低心房除颤阈值，高效地防颤、抗颤，达到其终止房颤、转复窦律的有效作用，这是其它Ⅲ类抗心律失常的药物都不具有的独特作用［7］。急性房颤患者，分1-2次静脉推注依布利特1mg（每次＞10分钟），隔10分钟可重复使用一次。在几项设计精密的随机研究中发现，依布利特在90分钟内的转复率达到40%-50%，安慰剂组和药物对照组收效甚微。因本药不含碘，不会对甲状腺功能产生影响，但临床上大约4%的患者会发生尖端扭转性室性心动过速（TDP），因此，应用伊布利特后至少需监护4h以上。本品应避免用于左室射血分数（LVEF）值较低或心功能不全患者。

2.4 决奈达隆 决奈达隆为胺碘酮类似物，具有与胺碘酮相似的电生理作用。决奈达隆为多通道的抑制剂，可抑制K+电流（IKr、Isus、IKAch和IKs）、Na+电流（INa），阻滞心肌L型钙电流（Ica-L）。该药为交感神经抑制剂，同时抑制肾上腺素α和β受体，所以，具有ⅠaⅣ类的抗心律失常作用。决奈达隆亲脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，心血管系统外不良反应比胺碘酮少，且无含碘结构，毒性低。2007年进行EU2RIDIS和ADONIS临床试验，都是为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入1237例房颤或房扑患者。结果显示，决奈达隆在维持房颤患者的窦性心律治疗中有效，并且可以明显降低住院率和死亡率。决奈达隆禁用于心功能Ⅲ或Ⅳ级的患者。

3 房颤的心室率控制

房颤的心室率控制是允许房颤存在，同时将心室率控制在一定范围内，过快和过慢的心室率可引起急性血液动力学障碍。对房颤患者的心室率采取长期控制，可通过增加心室充盈时间和避免快速心律失常来缓解症状，改善患者的生活质量，减少心衰发生。2010年欧洲房颤指南依据RACEⅡ［8］研究结果认为，对于没有严重症状的房颤患者，心室率目标控制可以适度宽松：静息时＜110次/分，并不影响预后。控制心室率的药物主要有β受体阻断剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂和洋地黄类药物。β受体阻断剂对活动时心率控制较好，但明显心衰时禁用，非二氢吡啶类钙拮抗剂明显心衰时也禁用。洋地黄类药物尤其适用于有器质性心脏病、心脏扩大或心衰患者。

4 房颤上游治疗

房颤上游治疗药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）、他汀类药物、螺内酯等。

4.1 ACEI和ARB ACEI和ARB是通过减少Ang-II生成和拮抗其作用的方式，达到预防或延缓心房纤颤发生的效果。Markus荟萃分析了23个应用ACEI或ARB防治心房颤动的随机对照研究，结果提示：ACEI或ARB能有效预防心血管疾病引发的心房颤动，有效率分别为19%-50%和22%-48%。无论是依那普利的SOLVD研究、坎地沙坦的CHARM研究，还是缬沙坦的Val-HeFT研究，均提示ACEI 或ARB能有效预防心房颤动的发生。2010年欧洲房颤指南关于房颤一级预防的上游药物治疗推荐如下：左心室射血分数（LVEF）下降或心力衰竭患者应服用ACEI、ARB药物，预防新发房颤（Ⅱa类，A级）；高血压，特别是合并心肌肥厚者应服用AcEI、ARB药物，预防新发房颤（Ⅱa类，B级）。

4.2 他汀类药物 他汀能预防心房颤动的发生和复发，机制尚未明确，可能与其抗炎、抗氧化、减少心肌纤维化、影响心房肌结构重构和电重构、抗动脉粥样硬化、降低心脏自主神经功能有关［9-11］。最近，Sicouri等［12］在犬动物模型发现，他汀能抑制肺静脉的触发活动，从而发挥直接抗心律失常作用。Young-xu等对449例冠心病患者研究发现，服用他汀的患者心房颤动发生率明显低于服用非他汀类降脂药的患者，提示其预防心房颤动的作用独立于降脂以外。Hanna等在心力衰竭患者的研究中指出，与其它降脂药相比，他汀可使心房颤动的发生率减少31%。2010年欧洲心脏病协会（ESC）房颤指南［13］指出，作为房颤上游治疗（包括一级预防和二级预防）的重要药物，他汀在动物实验中有较好的抗心律失常作用，但临床研究结果尚有争议。其中有较好临床证据的是，他汀类药物有利于冠状动脉搭桥术（CABG）后房颤的一级预防［14］。

5 外科手术治疗房颤

外科治疗心房纤颤的经典手术方式是迷宫术，理论依据是多发子波折返学说，但迷宫术需要开胸、体外循环，创伤大，患者难以因为单纯房颤而接受该手术。取而代之的手术方式具备以下两点：⑴尽量减少胸腔手术切开。⑵避免体外循环，不切开心脏，经心外膜消融。胸腔镜下双极射频消融微创外科手术（Wolf mini maze）满足了以上要求。2005年，Wolf教授等［15］报道了胸腔镜下双极射频消融微创外科手术治疗房颤。2010年，Castella等［16］报道了对导管消融失败的房颤患者进行胸腔镜下双极射频消融手术结果，其中17例阵发性房颤患者，3个月后窦性转复率为82%；12例持续性房颤患者，3个月后窦性转复率为50%；5例持续性房颤患者，3个月后窦性转复率为20%。《欧洲心脏病学会2010心房颤动治疗指南》肯定了外科消融手术对导管消融术失败的孤立房颤患者的疗效［17］。国内该手术也有开展，李岩等［17］对56例孤立房颤患者进行了Wolf mini maze手术，术后48例（78.6%）即刻恢复窦性心律。上海新华医院心胸外科改良了Wolf mini maze手术，治疗孤立房颤25例，随访1-8个月，其中23例维持窦性心律（92.0%），2例分别在1、3个月时房颤复发［19］。相比传统的导管消融术，Wolf mini maze手术具有如下优势：⑴手术消融工具和设备保证消融路线的连续性和隔离线的通透性；⑵在心外膜下行肺静脉电隔离，降低了心脏内膜损伤；⑶同时应用电生理标测系统，并对自主神经节进行消融；⑷尽量切除左心耳，降低远期脑卒中风险。

6 房颤导管射频消融

房颤导管射频消融的设想最早受外科迷宫术的启发，此后经历了漫长的探索过程。从最早的仿迷宫术到后来的肺静脉内局灶点消融，再从肺静脉口阶段性电隔离术到目前以肺静脉为靶点的环肺静脉消融，前后经历了十余年。由于在房颤发生机制方面的认识加深及消融治疗器械方面的突破，房颤的导管消融治疗取得了飞速的进步。自2006年房颤指南发表以来，有多项随机对照研究证明导管消融对阵发性房颤的有效性和安全性优于抗心律失常药物。对6项随机试验荟萃分析显示，房颤复发的风险，导管消融术较抗心律失常药物进一步降低65%［19］。ESC2010指南指出：“对于无或轻微心脏病的症状性房颤患者，考虑到导管消融术的有效性和经验医生进行导管消融术相对安全，导管消融可以作为经过选择的患者初始治疗”。对症状严重、抗心律失常药物无效，且左心房大小正常或轻微增大、左心功能正常或轻微减低、不合并严重肺部疾病的阵发性房颤，ACCF2011年指南［21］将导管消融术推荐级别从Ⅱa到级别提高Ⅰa级别。但导管消融术作为一线治疗仍有争议，如房颤的发病确切机制尚不明确，尤其是对慢性房颤，因此，在机制不明的情况下进行导管消融，很难保证术后房颤不复发；另外，导管消融治疗房颤的远期效果也需要继续深入的研究。

7 总结

房颤是常见的心律失常，最近几年，房颤的治疗手段非常丰富。应用药物有效地控制节律可改善血流动力学，明显缓解心悸、胸闷等症状，预防慢性房颤所导致的心脏结构重构、电重构、心房局部血栓形成等。国内外研究显示，心室率控制对于降低患者脑卒中发生率及死亡率都有一定作用。但药物的治疗也有其局限性，射频消融治疗及胸腔镜下双极射频消融微创外科手术被广泛应用，临床医生应根据实际情况选择治疗手段。

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