乳腺癌易感基因1与β-微管蛋白Ⅲ在晚期非小细胞肺癌中的表达及其与铂类疗效的关系

黄若安

(海军总医院肿瘤诊疗中心，北京 100048)



·临床研究·

乳腺癌易感基因1与β-微管蛋白Ⅲ在晚期非小细胞肺癌中的表达及其与铂类疗效的关系

黄若安

(海军总医院肿瘤诊疗中心，北京 100048)

目的 探讨人类乳腺癌易感基因(BRCA1)与β-微管蛋白Ⅲ(TUBB3)在晚期非小细胞肺癌中的表达，以及两种指标与铂类药物治疗效果的相关性。方法 选取海军总医院肿瘤诊疗中心2012年1月至2014年1月收治的晚期非小细胞肺癌患者72例，采用免疫组化法检测所有患者的TUBB3与BRCA1水平，并给予铂类药物开展化疗治疗，观察两种检验指标与临床治疗效果的相关性。结果 TUBB3高表达者34例，占47.2%，BRCA1高表达者25例，占34.7%。TUBB3不同表达水平的患者治疗有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，BRCA1低表达患者的治疗有效率(68.1%)高于高表达患者(28.0%)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 给予晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗，其治疗效果与TUBB3的表达无明显关联，但与BRCA1的表达存在相关性。

晚期非小细胞肺癌； 铂类； 乳腺癌易感基因1； β-微管蛋白Ⅲ

肺癌是全球范围内的多发恶性肿瘤之一，也是引发患者死亡的最主要原因之一[1]。非小细胞肺癌是该疾病最为常见的类型，其发病人数约占全部肺癌患者的80%以上[2-4]。由于该病缺乏明显的早期表现，且病程进展十分迅速，多数患者一经发现便已进入中晚期，因此丧失了手术治疗的机会，多以化疗作为首选方案[5]。铂类化疗自20世纪90年代出现以来便受到临床医师的广泛认可，但由于耐药性的原因，其治疗效果仍存在较多的争议[6]。大量学者表示，紫杉类耐药与β-微管蛋白Ⅲ(TUBB3)的表达存在关联[7]；此外，部分学者也表示，铂类的耐药状况与人类乳腺癌易感基因1(BRCA1)的表达存在相关性。为进一步改善临床治疗效果，本研究对采用铂类化疗的72例晚期非小细胞肺癌患者开展了BRCA1与TUBB3的临床检测，并将治疗效果与指标表达情况进行比较。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2014年1月本院收治的晚期非小细胞肺癌患者72例，其中男51例，女21例；年龄40～78岁，平均(62.8±11.2)岁；鳞癌37例，腺癌35例；根据肺癌TNM分期，其中ⅢB期34例，Ⅳ期38例。所有患者均经病理活检确诊。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均采用化疗方式开展临床治疗，选用培美曲塞(500 mg/m2，d1)联合奈达铂(75 mg/m2，d1)，或吉西他滨(1 250 mg/m2，d1、d8)联合奈达铂(75 mg/m2，d1)。每个治疗周期包含21 d，持续治疗6个周期。针对选用培美曲塞的患者在化疗前后均给予地塞米松药物，以避免严重的皮肤不良反应的发生。

1.2.2 检测方法 采用福州迈新生物技术公司提供的BRCA1与TUBB3单克隆抗体。首先将收集的标本进行切片处理，厚度为5 μm，切片后给予2 h烘烤完成标本制作。应用免疫组化法，常规开展水化、脱蜡、修复、一抗等措施，经30 min低温烘烤后保存于4 ℃环境中。培育一晚后再行二抗、显色、封片等措施，最后应用显微镜观察TUBB3与BRCA1的表达。

1.2.3 标准判定 (1)疗效评价标准[8]：采用实体瘤相关标准对本组患者开展疗效评定。①完全缓解，即治疗后影像学检查表现为病灶完全消失1个月以上；②部分缓解，即治疗后检查提示病灶组织体积缩小低于或等于50%，且持续表现时间在1个月以上；③稳定，即治疗后病灶组织体积缩小小于50%或增大；④进展，即治疗后病灶组织体积增大25%以上或存在新发病灶。治疗有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/患者总例数×100%。(2)检验标准：BRCA1检测中如标本细胞核中存在明显的棕黄色颗粒即为阳性；TUBB3检测中如标本细胞质中存在明显的棕黄色沉着即为阳性。表达情况的判定以标本的阳性细胞百分数与阳性染色强度为标准，其中阳性细胞百分数中0分表示阳性细胞所占百分比在10%以下，1分表示百分比为10%～25%，2分表示百分比为26%～50%，3分表示百分比在50%以上；而阳性染色强度中0分表示标本无着色，1分表示淡黄色，2分表示黄色，3分表示棕黄色。以两种标准积分情况相加来判定表达状况，高表达者大于或等于4分，低表达者小于或等于3分。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0统计学软件进行数据处理与统计学分析，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验；以α=0.05为检验水准，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两指标不同表达水平患者一般临床资料比较 72例患者，TUBB3高表达者34例，占47.2%；BRCA1高表达者25例，占比34.7%。TUBB3及BRCA1的高表达与低表达组性别、年龄、肿瘤类型及TNM分期等一般临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两指标不同表达水平患者一般临床资料比较[n(%)]

表2 两指标不同表达水平患者的疗效比较[n(%)]

注：与同组高表达患者比较，aP<0.05。

2.2 两指标不同表达水平患者的疗效比较 不同TUBB3表达水平的患者治疗有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)；BRCA1低表达患者的治疗有效率高于高表达患者，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 讨 论

铂类化疗是当前治疗非小细胞肺癌的首选方式，该类化疗药物能够有效地作用于病变DNA并对其正常复制产生抑制效果，进而改善恶性肿瘤患者的疾病程度[9-11]。相关临床研究显示，BRCA1基因存在一定程度的抑癌作用，主要通过DNA修复来发挥效果[12]。有学者研究表明，BRCA1低表达患者铂类化疗后的疗效优于高表达患者，进而提出BRCA1的表达状况与化疗效果密切相关[13]。另外，TUBB3与紫杉类化疗效果的相关性研究较多，部分学者认为该基因能够提高抗微管类药物的敏感程度，进而表示该指标的表达与铂类耐药性存在一定的关联[14-16]。

本研究针对72例晚期非小细胞肺癌患者实施了铂类化疗方案，并分别开展TUBB3与BRCA1基因的相关检测。结果显示，经铂类化疗后TUBB3高表达患者的治疗有效率为52.9%，低表达患者为50.0%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。而铂类化疗后BRCA1高表达患者的治疗有效率为28.0%，低表达患者的有效率为68.1%，前者低于后者，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。表明TUBB3表达与铂类化疗效果并不存在明显的相关性，在该类化疗药物治疗下TUBB3的检测对预后不具有预测价值；而BRCA1的表达与铂类化疗效果相关，低表达患者的疗效更好。综合疗效观察可明确判定以铂类化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌，患者TUBB3的不同表达水平并不会明显影响其临床疗效，但BRCA1与患者铂类化疗疗效存在密切的相关性，针对BRCA1低表达患者宜采用该种化疗方案，以提高预后效果。

综上所述，采用铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌时，其治疗效果与TUBB3的表达无明显关系，但与BRCA1的表达存在相关性，可指导临床医师针对BRCA1低表达患者考虑铂类化疗，以提高治疗效果。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.05.042

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1672-9455(2015)05-0680-02

2014-11-10

2014-12-15)