阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎患者临床疗效观察

朱琼香，李小丹

肝纤维化（Hepatic fibrosis）是指肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质沉积。它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病的共同病理学基础[1]。肝纤维化是肝硬化的必经阶段，但是此阶段的病理过程具有可逆性，有效控制肝纤维化是治疗慢性肝炎的关键[2，3]。给予慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）患者抗病毒治疗是延缓和阻止肝纤维化的关键措施，但抗病毒治疗本身并不能完全阻止肝纤维化的发展[4]。阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil，ADV）能明显抑制 HBV DNA复制，促进ALT复常，改善肝组织炎症和纤维化，被广泛用于临床抗HBV治疗[5～7]，而复方鳖甲软肝片对肝纤维化有明确的临床疗效[8]。目前，临床上采取中西医结合治疗CHB患者，能够抑制HBV DNA复制，改善肝功能和肝纤维化指标[9]。我们应用ADV联合复方鳖甲软肝片治疗CHB患者，取得较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2009年7月～2012年8月入住我科诊治的CHB患者80例，男性46例，女34例；年龄24～68岁，平均年龄（45.3±8.1）岁。病程2～13年，平均（6.5±2.2）年。诊断参考中华医学会感染病学会和肝病学会制定的慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）标准[10，11]。有慢性乙型肝炎病史6个月以上，血清HBsAg和HBeAg阳性，血清HBV DNA阳性，ALT反复升高。排除标准：①6个月内进行过抗病毒和抗肝纤维化治疗；②合并HCV、HDV、HIV感染，自身免疫性肝炎，肝硬化或肝癌，伴有心、肺、肾、血液、内分泌、代谢等严重疾病；③酒精性、药物性、脂肪性肝病；④对药物过敏以及有酗酒史、精神病、妊娠或哺乳期妇女。将患者随机分为对照组和治疗组，两组在性别、年龄、病程、肝功能、肝纤维化指标等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 首先对两组患者进行健康教育，嘱注意休息，食用易消化、富含维生素和优质蛋白质的饮食，忌酒。给予对照组患者ADV（葛兰素史克有限公司，国药准字H20050651）10 mg口服，1次/d；给予治疗组ADV，用法同对照组，复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，国药准字Z19991011）2 g口服，3次/d。两组均观察治疗6 m。

1.3 临床检测 采用荧光定量PCR法检测HBV DNA（罗氏公司Lightcycle PCR仪和上海复星实业股份有限公司提供的试剂）；采用ELISA法检测HBV M（北京万泰生物药业股份有限公司）；使用Beckman LX-20全自动生化分析仪检测肝功能指标（上海科华生物工程股份有限公司）；采用放射免疫分析法检测肝纤维化指标（检测PC-Ⅲ试剂盒由重庆肿瘤研究所提供，检测HA、LN、、Ⅳ-C试剂盒由上海海军研究所提供）。

1.4 B超检查 使用GE-L9型全数字彩色多普勒超声诊断仪检测门静脉内径、脾静脉内径和脾脏厚度。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件包，计数资料的比较采用x2检验，计量资料以（）表示，采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标变化 经过6个月治疗后，治疗组和对照组血清ALT、AST、Glo以及TBIL等肝功能指标都有明显下降，但治疗组肝功能指标下降更加明显，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05，表 1）。

表1 两组治疗前后肝功能指标（）变化

表1 两组治疗前后肝功能指标（）变化

与治疗前比，①P<0.05；与对照组比，②P<0.05

ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L） Glo（g/L） TBIL（μmol/L）治疗组（n=40）治疗前 125.15±37.32 132.87±42.38 27.26±5.43 37.65±5.13 67.16±12.32治疗后 38.47±13.43①② 35.74±15.17①② 42.64±4.52①② 26.25±4.57①② 15.27±3.36①②对照组（n=40）治疗前 129.27±32.67 135.36±41.19 28.88±6.14 39.37±5.72 69.87±14.29治疗后 57.84±16.11① 51.55±18.46① 36.21±4.69① 33.43±4.76① 25.74±4.85①

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较 经过6个月治疗，治疗组和对照组血清HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C都有不同程度的下降，而治疗组下降更加明显，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 两组治疗前后肝纤维化指标（μg/L，）变化

表2 两组治疗前后肝纤维化指标（μg/L，）变化

与治疗前比，①P<0.05；与对照组比，②P<0.05

HA LN PC-Ⅲ Ⅳ-C治疗组（n=40）治疗前 301.24±101.52 162.47±41.58 206.26±42.63 171.55±43.23治疗后 87.57±42.53①② 62.74±21.87①② 88.74±28.32①② 67.63±16.67①②对照组（n=40）治疗前 329.57±117.36 175.37±45.39 198.58±46.73 168.77±45.62治疗后 168.53±86.21① 121.45±38.56① 131.61±34.49① 123.53±31.67①

2.3 两组患者治疗前后B超检查指标变化的比较 经过6个月治疗，治疗组和对照组门静脉内径、脾静脉内径和脾脏厚度均得到不同程度的改善，而治疗组改善更加明显，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表3 两组治疗前后B超检查指标（cm，）变化

表3 两组治疗前后B超检查指标（cm，）变化

与治疗前比，①P<0.05；与对照组比，②P<0.05

门静脉内径 脾静脉内径 脾脏厚度治疗组（n=40）治疗前 1.51±0.25 0.82±0.11 5.06±0.53治疗后 1.31±0.21①② 0.74±0.07①② 4.24±0.38①②对照组（n=40）治疗前 1.54±0.26 0.84±0.12 4.98±0.61治疗后 1.42±0.20① 0.78±0.09① 4.65±0.43①

2.4 两组患者治疗前后HBV DNA载量、HBeAg阴转和HBeAg血清学转换情况 经过临床治疗后，对照组 HBV DNA从（6.12±1.66）log10 copies/ml下降至（3.57±1.21） log10 copies/ml，有 10例（25.0%）患者HBeAg转阴，6例（15.0%）患者HBeAg血清学转换；治疗组 HBV DNA从（5.93±1.84）log10 copies/ml下降至（3.43±1.17）log10 copies/ml，有 9例（22.5%）患者HBeAg转阴，7例（17.5%）患者HBeAg血清学转换。两组患者HBV DNA水平和HBeAg阴转率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 不良反应 两组患者在治疗过程中血、尿常规以及肾功能检查均未出现异常，两组患者均未出现严重的不良反应。

3 讨论

由于CHB患者体内HBV复制和由此产生不断的免疫攻击，导致肝细胞持续破坏而发生纤维化。肝纤维化是在各种慢性肝病进展过程中肝内纤维成分生成与降解失衡，致使过多的胶原在肝内沉积，常伴有炎症反应，并可发展为肝硬化，甚至肝癌[12]。治疗CHB的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减少肝细胞损伤和肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生[11]。核苷（酸）类似物通过直接抑制病毒复制，改善肝组织病变，延缓乙型肝炎病情进展。ADV通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA链的延长终止而抑制HBV DNA的复制[13，14]。ADV不仅对HBV野毒株有效，对拉米夫定（Lamivudine，LAM）耐药的病毒变异株也有显著的抑制作用[15]。虽然抗HBV治疗能缓解肝纤维化的进展，但是不能完全阻止肝纤维化的进一步发展。因此，抗肝纤维化具有重要意义。

中医辨证认为肝纤维化涉及“本虚”、“标实”两个方面。“本虚”体现在肝脾肾气血阴阳亏虚，“标实”涉及湿热、疫毒、痰浊、瘀血诸多方面，虚实夹杂，互为因果。肝脾肾亏虚为病之本，湿热瘀毒稽留血分为标，瘀血阻络是病机的关键环节[16]。活血、祛瘀、通络是中医治疗肝纤维化的基本理念。复方鳖甲软肝片是我国SFDA批准的首个用于肝纤维化治疗的中成药，其药物组成由君药鳖甲（制），臣药赤芍、当归、三七，佐药黄芪、党参、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘，使药莪术组成，具有活血化瘀、软坚散结之功效[17]。方中鳖甲可软坚散结、滋阴潜阳，具有抑制结缔组织增生，提高胶原酶的活性，增加胶原的降解，同时提高血浆蛋白，增强机体免疫力，为君药。当归、赤芍、三七活血化瘀、柔肝止痛，三七能改善肝脏微循环，增加肝脏血流量，赤芍凉血活血，可防止肝细胞坏死，促进受损的肝细胞修复与再生，促进肝脏内纤维组织降解，诸药共为臣药。黄芪、党参补中益脾、益气养血、扶正固本，黄芪能够提高机体免疫力，促进肝细胞增生，并能够抑制炎症反应和胶原形成，改善肝脏微循环和球蛋白比例，改善肝功能，还能够增强网状细胞吞噬功能，促进胶原组织的降解；冬虫夏草具有抗肿瘤、抗菌、镇静及增强机体免疫功能等作用，能够加强对病毒的清除，减少肝细胞变性、坏死，同时还增加胶原酶的活性，抑制I、Ⅲ型胶原的沉积，并且可将已形成的胶原降解吸收，虫草菌丝已被证实有抗肝纤维化的作用；紫河车补气养阴，增强免疫；板蓝根、连翘抗病毒，调节免疫；诸药共为佐药。莪术活血、保肝，为使药。复方鳖甲软肝片抗肝纤维化机制是抑制星状细胞增殖，减少胶原蛋白合成，降低胶原蛋白在肝脏Disse腔过量沉积、溶解和吸收已形成的肝纤维化，有效抑制肝纤维化的进展。全方具有活血化瘀、软坚散结、活血调气、疏肝健脾之功效[18～23]。

本研究采用ADV联合复方鳖甲软肝片治疗CHB患者，并与单独使用ADV治疗的对照组比较。结果表明，患者经过6个月的临床治疗后，两组患者临床症状和体征都得到不同程度的改善，治疗组和对照组肝功能指标、肝纤维化指标以及B超检查指标比较差异有统计学意义，治疗组改善更加明显。两组患者血清HBV DNA载量、HBeAg阴转和HBeAg血清学转换情况无统计学差异（P＜0.05），在治疗过程中未出现明显的不良反应。

综上所述，ADV能够明显抑制HBV DNA的复制，而ADV联合复方鳖甲软肝片治疗CHB患者，能够明显改善患者临床症状，恢复肝功能，具有抗肝纤维化作用，提高了临床疗效。

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