靶控输注时性别对丙泊酚效应室浓度的影响

李晓晶　杨改生　张小光

[摘要] 目的 研究靶控输注丙泊酚时性别对丙泊酚效应室浓度的影响。 方法 选择2014年3～8月于解放军空军总医院择期行胸、腹部手术患者30例，根据性别分为男性组（A组）和女性组（B组），每组各15例。麻醉诱导选用威力方舟（Diprifusor）软件内嵌Schnider丙泊酚药代模型和Minto瑞芬太尼药代模型，靶控输注模式选择血浆靶控，血浆药物浓度丙泊酚4 μg/mL，瑞芬太尼4 ng/mL，分别于靶控输液 30 s（T0）、60 s（T1）、患者意识消失时（T3）、效应室浓度到达4 μg/mL时（T4）记录各时间点脑电双频指数（BIS）、丙泊酚效应室浓度，并于各时间点经桡动脉采血2 mL测定丙泊酚实际血药浓度，连续监测平均动脉压（MAP）和心率。 结果 两组BIS值各时间点比较差异无统计学意义（P > 0.05），且各时间点两组患者血流动力学指标差异无统计学意义（P > 0.05）。T4时丙泊酚效应室浓度B组高于A组，差异有统计学意义（P < 0.05）；但是丙泊酚实际血药浓度两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 靶控输注丙泊酚时，即意识消失时影响麻醉深度的为丙泊酚效应室浓度而并非实测的血药浓度，且意识消失时女性所需丙泊酚效应室浓度高于男性。

[关键词] 性别；靶控输注；丙泊酚；效应室浓度；血药浓度；脑电双频指数

[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）02（b）-0052-04

[Abstract] Objective To explore the influence of sex on Propofol effect-site concentration during the target controlled infusion （TCI）. Methods From March to August 2014， in General Hospital of Air Force， 30 cases of thoracic or abdominal surgery patients would undergo general anesthesia were divided into two groups， according to gender， male group （group A） and female group （group B）. Radial artery was cannulated for MAP monitoring and blood sampling， target-controlled infusion of Propofol was administered by Schnider TCI model with a single constant target plasma Propofol concentration of 4 μg/mL， and remifentanil was administered by Minto TCI model with a single constant target plasma remifentanil concentration 4 ng/mL. The bispectral index （BIS）， target plasma Propofol concentration and effect-site concentration at each time point TCI 30 s （T0）， 60 s （T1）， loss of consciousness （T3）， effect compartment concentration at 4 μg/mL （T4） were also recorded. And blood sampling 2 mL through transradial artery measured Propofol actual blood drug concentration， continuous monitored MAP and heart rate. Results There was no BIS value and the plasma of Propofol among the four time points （P > 0.05）. The effect-site concentration of Propofol in group B was higher than that in group A at T4 （P < 0.05）； but Propofol actual blood drug concentrations of two groups were compared， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Compared with male， female need higher effect-site concentration of Propofol during the induction of anesthesia， and it is effect-site concentration of Propofol to determine the depth of anesthesia， not plasma concentration.

[Key words] Sex； Target controlled infusion； Propofol； Effect-site concentration； Bispectral index

丙泊酚作为一种静脉全身麻醉药物，具有起效迅速、维持时间短、苏醒迅速而完全、持续输注基本无蓄积现象等优点，因此目前普遍用于麻醉诱导、麻醉维持当中，也广泛应用于重症监护室（ICU）患者的镇静以及辅助局部麻醉患者术中及术后的镇静。尽管目前国内外关于丙泊酚药动学方面的研究有较多报道，但偏差较大。随着医学的迅猛发展以及动物实验研究的不断深入，众多的研究证实，性别差异能够影响许多药物的药动学[1]，而药物的药动学对于其毒理学和药效学作用有着十分重要的影响。因而在临床用药的过程中，性别差异应给予充分的重视，以最大限度地提高药物的有效性以及安全性。然而目前国内对靶控输注（TCI）时性别对于丙泊酚效应室浓度影响方面的报道较少。随着短效、强效静脉麻醉的临床应用及药物输注系统的完善，静脉麻醉应用越来越广泛，但如何避免术中知晓，达到最佳的麻醉效果和实现闭环靶控输注等引起国内外学者的关注[2-5]。性别是影响闭环靶控输注的重要影响因素，因此本研究旨在观察性别对胸、腹部手术全凭静脉靶控输注丙泊酚的效应室浓度、实际药物浓度的影响，为闭环靶控输注的实现提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年3～8月于解放军空军总医院择期行胸、腹部手术患者30例，年龄40～60岁，体重指数18～30 kg/m2，ASAⅠ～Ⅱ级，根据性别分为男性组（A组）和女性组（B组），每组各15例。入选标准：患者术前检查血常规，体检心、肝、肾功能均正常，心电图无异常，术前无电解质紊乱，近期内无丙泊酚麻醉史；术前未服用影响肝脏功能代谢的药物；无其他因素引起的采血困难者。两组患者的年龄、体重指数、胸腹部手术例数比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 麻醉方法

所有患者均未使用术前药。每组患者入手术室后常规开放外周静脉通道，连接多功能生命监测仪监测心电图、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）、鼻咽温、桡动脉血压及中心静脉压，连接脑电双频指数监测仪（BIS）。诱导采用“Diprifusor”TCI系统丙泊酚选择Schnider输注模型，瑞芬太尼选择Mnito模型并输入患者年龄、性别、体重，将目标靶控设定为血浆药物浓度TCI。靶控输注丙泊酚诱导靶浓度4 μg/mL，瑞芬太尼靶浓度4 ng/mL，待患者失去意识时给予维库溴铵0.1～0.2 mg/kg，经充分给氧去氮，3 min后行气管内插管，连接麻醉机行压力控制通气。术中SpO2波动在98%～100%，维持呼气末二氧化碳分压（PetCO2）在30～50 mm Hg水平（1 mm Hg=0.133 kPa）。术中麻醉维持采用全凭静脉麻醉，根据麻醉的深浅BIS值维持在40～60，调整丙泊酚维持剂量确保患者术中生命体征平稳。术中持续监测患者动脉压，平均动脉压（MAP）及HR，维持其变化波动于基础值±20%范围内，并间断行动脉血气分析与血常规分析，以羟乙基淀粉200/0.5胶体液及林格液补充术中失血量及生理需要量，手术结束前10 min停止丙泊酚TCI，手术结束时停止泵入瑞芬太尼，待患者清醒、自主呼吸恢复后拔除气管导管。术后随访患者有无术中知晓的发生。

1.3 观察指标和检测方法

患者入室后每5分钟记录患者有创动脉血压、心率、SpO2、PetCO2、BIS值的变化。在两组患者入室诱导前（T0）、TCI输注30 s（T1）、TCI输注60 s（T2）、患者意识消失时（T3）、丙泊酚效应室浓度到达4 μg/mL时（T4），经桡动脉采血2 mL注入含肝素钠的抗凝管中，于3000 r/min低速离心机离心15 min，分离血浆1 mL置试管中，于-20℃冰箱内保存待测。测定丙泊酚实际血药浓度，记录各时间点BIS值及丙泊酚效应室浓度。测定丙泊酚血药浓度所采集血样，用高效液相法测定丙泊酚血药浓度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

入室后BIS A组（92.27±2.74）和B组（93.33±3.02）比较，差异均无统计学意义（P > 0.05，），术中两组患者各时间点SpO2均为100%。

两组患者各时间点MAP、HR、BIS、丙泊酚实测血药浓度比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。除T3时间点A组丙泊酚效应室浓度明显低于B组外（P < 0.05），其余各时间点两组丙泊酚效应室浓度比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

随着静脉麻醉药物药代动力学理论技术的成熟，多种长效、短效静脉药的问世，静脉给药装置的改进以及计算机软件的开发，静脉麻醉维持从单次剂量推注逐步转为持续输注，各种给药方案日臻完善，静脉麻醉质量明显提高。但能否直接调整药物的血药浓度来控制麻醉深度，则是目前麻醉医师追求的更高目标。Kruger-Theimer[6]最早提出的TCI概念。1981年Schwilden提出了可以将药代动力学参数嵌入计算机程序中来控制输液泵工作的想法，直至20世纪80年代末，研究者们真正实现了药代学理论与计算机技术的完美结合，研制出了靶控输注系统。靶控输注是指在输注静脉麻醉药时，以药动学和药效学原理为基础，通过调节血浆药物浓度来控制适当的麻醉浓度，以满足临床麻醉需求的一种静脉给药方法。近年来凭借诱导更平稳、苏醒更迅速、用药个体化等诸多优点，TCI系统受到了越来越多麻醉医师的青睐，甚至于TCI已逐步代替间断注射或持续输注，成为最具应用前景的丙泊酚静麻醉方式[7]。丙泊酚是目前最常用的静脉麻醉药物，其特点是起效快，作用时间短，苏醒迅速而完全，持续输注后蓄积量低，丙泊酚的药代动力学及作用特性使其非常适合于TCI系统[8]，本研究也充分证明这一特点。

本研究也选用了高效液相法测量丙泊酚血药浓度，因为多项研究[9-11]表明高效液相法是测量丙泊酚血药浓度的一种简单、方便、可靠的方法。T0～T4各时间点丙泊酚血药浓度与靶控输注浓度基本相同，说明TCI输注泵效能良好。本研究选择TCI输注丙泊酚血药浓度4 μg/mL诱导，女性患者同男性患者相比意识消失时BIS值差异统计学无统计学意义（P > 0.05）且两组实测血药浓度差异无统计学意义（P > 0.05），但是丙泊酚效应室浓度差异有统计学意义（P < 0.05），女性效应室浓度明显高于男性，这就表明TCI诱导时真正意义上是由效应室浓度决定了患者的麻醉深度，且女性与男性在意识消失时效应室浓度是有差异的，也可理解为女性需要更多剂量的丙泊酚才能完成麻醉诱导，这与临床相关文献报道相似[12]。本研究选取效应室浓度作为麻醉深度判断指标是由于相关文献报道[13]效应室浓度与镇静评分相关性比血压、血药浓度和BIS好，将BIS与效应室浓度联合可以很好的判断诱导时麻醉深度。

传统药代学理论认为药物单次注射后瞬间的血浆浓度最高即血浆峰浓度，但此时临床药理效应并未达峰，一段时间后才会出现峰效应，这主要是因为血浆并非是药物作用的部位[14]。Sheinner等[15]首先提出了效应室概念，进而解释了峰效应滞后于血浆峰浓度的临床现象。随着TCI系统在临床麻醉中应用逐渐增多，效应室浓度与药物效应的关系常被学者涉及，但人们在理解上尚存误区，按照静脉或吸入麻醉药形成的固定思维，大部分麻醉医师习惯上认为效应室一定位于中枢神经系统内，但实际上并一定是这样。Lin等[16]认为效应室绝对浓度实际上是药物作用受体周围环境的浓度，在人体或动物均无法测定，即使提取了动物组织样本并测定其浓度，这种浓度也不一定代表受体处的浓度，因而以目前的技术测量效应室浓度是不可能的，也是没有意义的。正确的方法应该是测量药物血浆浓度，同时监测药物的临床效应（如血压、心率等变化、BIS、各种镇静指数等），建立完整的药代学药效学（PKPD）同步分析模型，获得药代学参数及血浆效应室消除速率常数，并藉以推算该药物的效应室浓度。本研究中TCI输注丙泊酚时选择了Schnider模型，T1～T4时间点各组靶控浓度与实际血药浓度差异无统计学意义（P > 0.05），且麻醉深度相同（BIS值差异无统计学意义），说明靶控泵执行误差在临床接受范围，效应室浓度是根据药代参数和血浆效应室消除速率常数推算得来，T3时间点两组患者效应室浓度的存在差异表明意识消失时性别差异对丙泊酚浓度确实存在影响，这可能是由于性别的之间由于生理参数、体内激素分泌及遗传特点影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而引起药动学的差异。

性别对丙泊酚血药浓度的影响是目前研究的热点问题[17]，除了诱导时性别对丙泊酚药物浓度的影响外，还有另外一些相关文献表明，女性同男性相比丙泊酚血药浓度下降的更加迅速，麻醉后女性清醒速度要明显快于男性。并且性别相关的丙泊酚代谢差异性在老年患者中更加明显[18]。尽管一系列关于这种差异的假说如：女性对丙泊酚的新陈代谢明显快于男性[19]，男性与女性心输出量的对丙泊酚代谢的影响、以及肝灌注的差异对丙泊酚代谢的影响被学者所重视，但是这种差异的机制依然未知，有待更多学者的研究。另外，相关文献报道[14]，听觉诱发电位（AEPI）比BIS更能可靠地预测患者的意识消失和术毕判断患者的苏醒情况，但是肌肉活动、人为移动和术中电刀干扰[20]，将AEPI作为麻醉深度监测的方法来观察研究性别对丙泊酚血药浓度的影响将是我们下阶段研究的主题。

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（收稿日期：2014-10-10 本文编辑：苏 畅）