HER-2对食管癌患者5年生存率的影响Meta分析

谭劲淘，余春俊，陈晓杰，邹小明,2(南方医科大学，广州5055；2南方医科大学第五附属医院)

HER-2对食管癌患者5年生存率的影响Meta分析

谭劲淘1，余春俊1，陈晓杰1，邹小明1,2(1南方医科大学，广州510515；2南方医科大学第五附属医院)

摘要：目的系统评价人表皮生长因子受体2(HER-2)表达与食管癌预后的关系。方法 以人表皮生长因子受体2、HER-2/neu、c-erb-B2、食管癌、食管肿瘤为中文检索词，检索 CBM、CNKI、VIP及万方等中文数据库；以(human epidermal growth factor receptor 2 or HER-2 or neu or c-erb-B2)and(esophagus neoplasms or esophagus cancer or esophageal neoplasms or esophageal cancer)为英文检索策略，检索PubMed、EMbase、Cochrane等英文数据库。由2位评价者按照纳入和排除标准独立选择文献、提取资料和评价质量后，采用Stata11.0软件，对HER-2阳性食管癌患者与阴性患者5年生存率行Meta分析。结果共纳入20篇文献，包括食管癌患者3 183例，其中HER-2阳性患者872例、HER-2阴性患者2 311例。Meta分析结果显示，HER-2表达阳性的食管癌患者5年生存率低于HER-2阴性患者(OR=0.59，95%CI为0.48～0.73，P<0.01)，HER-2阳性的食管鳞癌、腺癌患者5年生存率均低于HER-2阴性患者(OR分别为0.55、0.45，95%CI分别为0.40～0.76、0.29～0.72，P均<0.01)。结论 HER-2阳性是食管癌患者5年生存率降低的影响因素。

关键词：食管癌；人表皮生长因子受体2；生存率；Meta 分析

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，进展较快、侵袭性强，确诊时往往已为晚期[1,2]。研究表明，人表皮生长因子受体2(HER-2)在许多恶性肿瘤的发病中具有重要作用，在食管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠癌和肺癌等恶性肿瘤中均表达增高[3]。HER-2被认为是食管癌预后不良的指标。我们收集了1990～2014年研究HER-2与食管癌预后关系的相关文献，采用Meta分析方法，系统评价HER-2阳性对食管癌患者5年生存率的影响。

1资料与方法

1.1纳入标准①研究类型：回顾性队列研究。②研究对象：接受手术治疗，经病理检查确诊为食管癌的患者，病理类型为鳞癌和腺癌均可。③HER-2检测方法：免疫组化法和(或)荧光原位杂交法。④文献内有提供HER-2阳性与阴性患者的5年生存期人数或能进行数据提取的5年生存率曲线。⑤对重复发表文献，取其资料最完整、最近发表的文献。

1.2排除标准①研究对象为胃食管交界肿瘤或贲门癌患者；②研究对象为晚期或行姑息性治疗的食管癌患者；③细胞或动物研究文献；④原始文献数据不全或无法获得生存期的文献。

1.3检索策略计算机检索 CBM、CNKI、VIP及万方等中文数据库，中文检索词为人表皮生长因子受体2、HER-2/neu、c-erb-B2、食管癌、食管肿瘤；检索PubMed、EMbase、Cochrane等英文数据库，英文检索词为(human epidermal growth factor receptor 2 or HER-2 or neu or c-erb-B2)and(esophagus neoplasms or esophagus cancer or esophageal neoplasms or esophageal cancer)。所检索文献的时限为1990年1月～2014年9月。同时辅以文献追溯。

1.4资料提取由两位研究者独立进行文献筛选和资料提取，意见不一致时通过讨论或由第三位研究者协助解决。资料提取内容包括：作者、发表年份、食管癌组织学类型、检测方法、HER-2阳性患者与阴性患者术后5年的死亡人数、研究样本总数、预后判断等信息。

1.5统计学方法采用Stata11.0软件，使用Q检验分析各研究结果间的异质性，检验水准设为α=0.10。若各研究结果间无统计学和临床异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行合并分析；若各研究结果间有中等或以上统计学异质性但无临床异质性(P≤0.1，I2≥50%)，可进行亚组分析或敏感性分析，如无明显异质性来源，则采用D-L方法的随机效应模型进行合并分析。合并OR值的显著性检验采用Z检验。采用漏斗图定性判别及和Egger′s线性回归法定量判别偏倚。

2结果

2.1纳入文献的基本特征共纳入20篇文献[4～23]，包括食管癌患者3 183例，其中HER-2阳性患者872例、HER-2阴性患者2 311例。食管癌病理类型包括食管鳞癌7篇[4～10]、食管腺癌6篇[12～17]，提供两种类型5年生存率的文献为1篇[11]，其余6篇未区分组织类型或没有单独提供鳞癌或腺癌的5年生存率。8个研究[4～6，14～15，18～20]采用免疫组化法检测HER-2表达， 6个研究[7，16～17，21～23]采用荧光原位杂交技术检测HER-2表达，8个研究[8～14，23]采用了以上2种方法检测。纳入文献的基本特征见表1。

表1　纳入文献的基本特征

注：预后差指HER-2阳性的食管癌患者5年生存率低于阴性患者；-为HER-2阳性的食管癌患者与阴性患者5年生存率差异没有统计学意义。

2.25年生存率以Q统计量对纳入文献进行异质性检验，结果显示Q值为25.91(P=0.13)，I2=27%，各研究结果间无明显异质性，采用固定效应模型。合并后的OR=0.59，95%CI为0.48～0.73(P<0.01)，由于95%CI不包括1，说明HER-2阳性的食管癌患者5年生存率低于HER-2阴性患者，提示HER-2阳性是影响食管癌预后的因素。见图1。

图1　 HER-2阳性、阴性患者5年生存率的Meta分析

2.3腺癌、鳞癌患者5年生存率比较有8个文献能提取组织类型为鳞癌的5年生存率[4～11]，提取相关数据进行分析，研究结果间无统计学异质性(P=0.28，I2=18%)，采用固定效应模型进行合并，OR=0.55，95%CI为0.40～0.76，见图2。有7个文献提取了食管腺癌5年生存率[11～17]，研究间无统计学异质性(P=0.39，I2=5%)，采用固定效应模型，合并后OR=0.45，95%CI为0.29～0.72。见图3。上述结果提示HER-2阳性的食管鳞癌及腺癌患者5年生存率均低于HER-2阴性患者。

图3　食管腺癌患者5年生存率的Meta分析

2.4偏倚分析对纳入文献进行漏斗图分析，通过Egger′s Z检验来分析漏斗图对称性，P<0.01，结果提示存在一定发表偏倚。

3讨论

食管癌是我国常见恶性肿瘤之一，占我国恶性肿瘤死亡的第四位，我国约90%为鳞状细胞癌。食管癌是一个发生发展缓慢的过程，其与人群分布、性别、职业、种族、地域、生活环境、饮食生活习惯、遗传易感性等有一定关系。

HER-2基因是癌基因，定位于人染色体17q21上，编码具有酪氨酸激酶活性的细胞膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，参与细胞的分裂、生长、繁殖的调控，与细胞运动、细胞生存能力的增强及癌细胞转移有关。在正常情况下处于非激活状态，当HER-2受到某些致癌因素的作用后，其结构或表达失控而被激活，转而具有肿瘤转化活性，可促使细胞发生恶性转化。多种肿瘤中发现HER-2高表达，30%以上的人类肿瘤组织中伴有HER-2基因过度表达，如结直肠癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌等。HER2/neu 基因扩增和蛋白过表达存在于10%～34%的浸润性乳腺癌患者，且与预后不良及生存期较短有关[24]。Lagarde等[25]研究认为HER-2通过诱导血管内皮生长因子的表达促进肿瘤血管形成，与抑制凋亡、促增殖、增强肿瘤转移潜能相关，提示与食管癌预后不良有关。本研究通过Meta分析发现，HER-2阳性的食管癌患者5年生存率低于HER-2阴性患者，提示HER-2阳性是影响食管癌预后的因素之一。在Reichelt等[22]的研究中报道食管腺癌患者中HER-2基因扩增与蛋白过表达存在一致性，而且存在远处转移的患者转移灶HER-2表达与基因扩增水平相吻合，原发部位与局部转移灶淋巴结吻合率达半数以上，提示HER-2高表达可能与发生远处淋巴结转移及局部转移均相关。Engelsen等[26]研究提示HER-2激活会导致一系列细胞信号转导反应，促进肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞的凋亡，同时对多种化疗药物产生耐药性。因此，HER-2表达增高可能参与食管癌的发生发展过程，导致患者5年生存率降低。

本文纳入研究的漏斗图不对称，提示本研究存在一定的发表偏倚，因此本研究结论还需要更多的数据来验证。

综上所述，在HER-2表达阳性的食管癌患者5年生存率低于HER-2阴性患者，HER-2阳性的食管鳞癌、腺癌患者5年生存率均低于HER-2阴性患者，HER-2阳性是导致食管癌患者5年生存率降低的影响因素。

参考文献：

[1] PA B， Zhai R, Ma C, et al. Vascular endothelial growth factor polymorphisms and esophageal cancer prognosis[J]. Clin Cancer Res, 2009,15(14):4680-4685.

[2] KD C, Neugut A. Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies [J]. Semin Oncol, 2004,31(4): 450-464.

[3] Menard S, Casalini P, Campiglio M, et al. HER2 overexpression in various tumor types, focusing on its relationship to the development of invasive breast cancer[J]. Ann Oncol, 2001,12(Suppl 1):15-19.

[4] 管慧红,刘驯炎,黄河澄,等.人表皮生长因子受体-2在食管鳞癌中的表达及其与预后的关系[J].广东医学,2014,35(14):2260-2263.

[5] Wu DP, Xu J, Yu GM, et al. Expression status of fatty acid synthase (FAS) but not HER2 is correlated with the differentiation grade and prognosis of esophageal carcinoma[J]. Hepatogastroenterology, 2013,60(121):99-106.

[6] 邓勇军,李海滨,沈剑,等.食管鳞癌中人表皮生长因子受体Her-2/neu蛋白的过表达及预后意义[J].中国现代医学杂志,2009,19(24):3726-3730.

[7] Kato H, Arao T, Matsumoto K, et al. Gene amplification of EGFR, HER2, FGFR2 and MET in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Int J Oncol, 2013,42(4):1151-1158.

[8] Zhan N, Dong WG, Tang TF, et al. Analysis of HER2 gene amplification and protein expression in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Med Oncol, 2012,29(2):933-940.

[9] Sato-Kuwabara Y, Neves JI, Fregnani JH, et al. Evaluation of gene amplification and protein expression of HER-2/neu in esophageal squamous cell carcinoma using Fluorescence in situ Hybridization (FISH) and immunohistochemistry [J]. BMC Cancer, 2009,9:6.

[10] Mimura K, Kono K, Hanawa M, et al. Frequencies of HER-2/neu expression and gene amplification in patients with oesophageal squamous cell carcinoma[J]. Br J Cancer, 2005,92(7):1253-1260.

[11] Konig AM, Reeh M, Dancau AM, et al. Concordance of HER2 status in primary tumour and lymph node metastases in patients with esophageal carcinoma [J]. Anticancer Res, 2013,33(11):4975-4982.

[12] Hu Y, Bandla S, Godfrey TE, et al. HER2 amplification, overexpression and score criteria in esophageal adenocarcinoma[J]. Mod Pathol, 2011,24(7):899-907.

[13] Langer R, Rauser S, Feith M, et al. Assessment of ErbB2 (Her2) in oesophageal adenocarcinomas: summary of a revised immunohistochemical evaluation system, bright field double in situ hybridisation and fluorescence in situ hybridization[J]. Mod Pathol, 2011,24(7):908-916.

[14] Nakamura T, Nekarda H, Hoelscher AH, et al. Prognostic value of DNA ploidy and c-erbB-2 oncoprotein overexpression in adenocarcinoma of Barrett′s esophagus [J]. Cancer, 1994,73(7):1785-1794.

[15] Flejou JF, Paraf F, Muzeau F, et al. Expression of c-erbB-2 oncogene product in Barrett′s adenocarcinoma: pathological and prognostic correlations[J]. J Clin Pathol, 1994,47(1):23-26.

[16] Brien TP, Odze RD, Sheehan CE, et al. HER-2/neu gene amplification by FISH predicts poor survival in Barrett′s esophagus-associated adenocarcinoma[J]. Hum Pathol, 2000,31(1):35-39.

[17] Prins MJ, Ruurda JP, van Diest PJ, et al. Evaluation of the HER2 amplification status in oesophageal adenocarcinoma by conventional and automated FISH: a tissue microarray study [J]. J Clin Pathol, 2014,67(1):26-32.

[18] Wang G, Zhang W, Jiang W, et al. Overexpression of her-2 associated with the progression of esophageal cancer patients[J]. Hepato Gastroenterology, 2013,60(128):1972-1978.

[19] 吴健谊,石宏顺,吴智勇,等. HER2表达与食管癌患者生存期的关系[J].癌变·畸变·突变,2010,22(2):86-90.

[20] Hardwick RH, Barhan CP, Ozua P, et al. Immunohistochemical detection of p53 and c-erbB-2 in oesophageal carcinoma; no correlation with prognosis[J]. Eur J Surg Oncol, 1997,23(1):30-35.

[21] Stoecklein NH, Hosch SB, Bezler M, et al. Direct genetic analysis of single disseminated cancer cells for prediction of outcome and therapy selection in esophageal cancer [J]. Cancer Cell, 2008,13(5):441-453.

[22] Reichelt U, Duesedau P, Tsourlakis MC, et al. Frequent homogeneous HER-2 amplification in primary and metastatic adenocarcinoma of the esophagus [J]. Mod Pathol, 2007,20(1):120-129.

[23] 汤永飞,詹娜,黄亚冰,等.食管癌组织中HER-2/neu蛋白表达和基因扩增的检测及其临床意义[J].癌变·畸变·突变,2012,24(4):256-260.

[24] JS R, JA F. HER-2/neu (cerb-B2) gene and protein in breast cancer[J]. Am J Chin Pathol, 1999,112(Suppl 1):53-67.

[25] Lagarde SM, Ten KF, Richel DJ, et al. Molecular prognosic factors in adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction[J]. Ann Surg Oncol, 2007,14(2):977-991.

[26] Engelsen IB, Stefansson IM, Beroukhin R, et al. Her-2/neu expression is associated with high tumor cell proliferation and aggressive phenotype in a population based patient series of endometrial carcinomas[J]. Oncogene, 2010,29(27):3896-3907.

(收稿日期：2014-11-20)

中图分类号：R735.1

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)10-0051-04

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.10.018