国产克林霉素制剂相关信息分析与评价Δ

崔 岚，尹 芳，杨 丽，颜 铭，邹 顺（昆明医科大学第二附属医院，昆明 650101）

克林霉素是1966年由Magerlein等以氯离子取代林可霉素分子中第7位羟基而得的半合成衍生物，属于林可霉素类抗生素。因其抗菌活性强（是林可霉素的4～8倍）、抗菌谱广、口服吸收程度高、体内分布广泛，且用药前无需做皮肤过敏试验而广泛应用于临床[1]。目前已被纳入《国家基本药物目录》（2012年版）及《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》（2004年版）。

克林霉素属于仿制药，原研厂为美国普强公司（即现在的辉瑞制药）；1968年率先在瑞士上市，商品名为Dalacin；我国于1994年获批上市（华北制药厂的克林霉素磷酸酯注射液）。2009年《药品不良反应信息通报》第20期发布信息，在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，克林霉素注射剂不良反应/事件问题较为严重[2]。本文拟对1994－2013年国产克林霉素制剂的名称、批准文号、剂型、规格、生产企业、批准日期、药品储存与效期信息进行分析、评价，以期为我国制剂审批、生产及临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

基本资料来源于国家食品药品监督管理总局（CFDA）网站。克林霉素制剂药品说明书来源：（1）药品说明书原件；（2）药品生产企业网站。

1.2 方法

以“克林霉素”为关键词，在CFDA网站，进入数据查询-药品-国产药品栏目，结果共有583条记录，其中36条为原料药、547条为制剂[3]（数据截至2013年12月27日）。剔除原料药后，收集每条记录的药品名称、批准文号、剂型、规格、生产企业、批准日期，录入Excel表进行统计、分析。

2 结果

2.1 克林霉素剂型、通用名和批准文号

1994－2013年，经CFDA批准，在国内上市的国产克林霉素制剂中，注射制剂有341个，口服制剂有168个，外用制剂有28个，阴道用制剂有10个，具体见表1。

表1 国内批准上市的克林霉素剂型、通用名和批准文号信息Tab 1 Formulation，generic name，and drug approval number information of approved clindamycin preparations in China

2.2 克林霉素剂型、规格和生产企业

1994－2013年，不同给药途径、剂型、规格和生产企业信息见表2（注：剂型根据《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》分类）。

表2 克林霉素各种剂型、规格和生产企业信息Tab 2 Formulation，specifications，and manufacturing enterprises information of clindamycin

续表2Continued Tab 2

续表2Continued Tab 2

2.3 克林霉素制剂储存与效期

各种制剂的储存条件与药品有效期信息见表3。

3 讨论

药品批准文号的发放是宏观层面上的政策导向，对药品的研发、生产和临床使用具有较为明显的引导作用。经统计表明，我国1994－2013年发放的国产克林霉素制剂批准文号达547个，平均每年54.7个，从一个侧面反映出我国制药企业在这10年内侧重于仿制药生产。当然，新药的研发需要大量的资金和人力投入，也需要经历较长的研发周期，在一定时期内仿制药可尽快适应和满足临床得用药需求。但过多发放同一个仿制药的批准文号，势必会影响制药企业的创新思维和研发新药的积极性，同时也会给临床合理用药增加难度，不利于我国医药行业由制造型向创造型的转变。

据美国FDA、欧洲药物评审组织、加拿大卫生部、日本厚生省、澳大利亚药物管理局等药品审批机构网站查询结果，目前有克林霉素胶囊、注射剂、口服溶液、混悬剂、膜剂、栓剂、颗粒剂等，以及多种复方制剂，但克林霉素作为注射剂的成分均为克林霉素磷酸酯，盐酸克林霉素仅用于口服或外用制剂[4]。邱波等[4]通过对国内文献报道的分析表明，盐酸克林霉素注射剂比克林霉素磷酸酯注射剂引起肾毒性的时间早、程度严重，是需要临床密切关注和进一步研究的风险信号。经统计，盐酸克林霉素用于注射剂有132个批准文号，文献报道提示临床使用盐酸克林霉素制成的注射剂时，应密切关注不良反应。

表3 克林霉素制剂储存条件与效期信息Tab 3 Storage and validity information of clindamycin preparations

由表2可见，国产克林霉素制剂剂型、规格过多，同规格、同剂型产品有多家制药企业生产。从临床用药的角度看，较少的药品规格能较准确地判断药品的疗效、用量和所产生的副作用，既达到最佳疗效，又避免副作用带给患者的伤害，既避免资源浪费，又能减轻患者的治疗费用。同一药品复杂的剂型、规格，常给临床用药选择带来较大困难，难以达到合理用药的目的。目前，在临床治疗中出现的抗菌药物不合理使用现象与同一药品剂型、规格过多存在一定的关联。

表2还显示，同一剂型、规格的克林霉素制剂云集了众多企业参与生产。这一现象反映出较多企业热衷于仿制药生产，疏于新药研发。企业更多地专注于改规格、换包装、变名字等，将药品生产这一高科技产业蜕化为以低水平重复劳动获取利润的制造业。

由表3可见，同一品种如注射用盐酸克林霉素，储存条件为：（1）密闭保存；（2）遮光、密封保存；（3）密闭，置阴凉干燥处保存；（4）密闭，在阴凉处（不超过20 ℃）保存。有效期标示：（1）18个月；（2）24个月。药品制剂的稳定性是保证药品制剂安全、有效的前提，是评价药品质量的主要内容之一。同时，从表3数据还可知，同一品种不同生产企业的药品稳定性存在差异，即药品质量存在差异。

据文献[5]报道，克林霉素注射剂不良反应报道逐年增多。湖北省食品药品监督检验研究院于2012年对克林霉素注射剂系列产品进行了高风险注射剂专项抽验，结果发现存在诸多问题：（1）质量标准多而混乱，一个品种涉及多个标准，不同标准限度相差较大；（2）各生产企业有关物质结果相差较大，产品质量参差不齐，标准亟待统一。

总之，生产企业大量低水平重复申报仿制药，势必出现激烈的价格竞争并陷入恶性循环，甚至出现药品质量下降，影响到患者用药的安全性和有效性，导致抗菌药物不合理应用等问题的发生。为此，笔者提出如下建议：（1）加强药品批准文号的审批及发放政策研究，必要时向自主研发的品种和企业倾斜。作为政策导向，应全面支持与鼓励制药企业改革创新，将工作重心由制造型企业逐步转向创造型企业。（2）进一步完善克林霉素制剂的质量标准，尽量避免因标准之间的偏差而影响药品的质量。（3）加强临床用药的循证研究，根据临床用药需求，科学制定出符合临床应用的成分、规格、剂型等制剂标准，以既有利于合理用药，又避免了资源浪费。

[1]陈俊苗，王少敏，王玉栋，等.克林霉素及其磷酸酯的临床应用与不良反应[J].中国临床药理学杂志，2011，27（1）：55.

[2]国家药品不良反应监测中心.警惕克林霉素注射剂的严重不良反应[EB/OL].（2009-03-25）[2013-05-01].http：//www.cdr.gov.cn/xxtb_255/ypblfyxxtb/200903/t20090325_2826.html.

[3]国家食品药品监督管理总局.克林霉素[EB/OL].（2013-12-27）[2013-12-27].http：//appl.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp?tableId=25&tableName=TABLE25&title=%B9%FA%B2%FA%D2%A9%C6%B7&bcId=124356560303886909015737447882.

[4]邱波，解华，田月洁.盐酸克林霉素和克林霉素磷酸酯致肾损害的比较[J].中国抗生素杂志，2013，38（6）：476.

[5]陈宁林，张小琼，孙春艳.克林霉素系列注射剂质量和标准现状分析[J].中国药师，2014，17（7）：1 208.