右丙亚胺对乳腺癌患者在表柔比星化疗中的心脏保护作用

鹿存涛，　王　伟，　曹苏生

作者单位： 221009　江苏　徐州，徐州市中心医院　乳腺外科

第一作者： 鹿存涛，男，副主任医师，主要从事乳腺癌多学科治疗临床研究，E-mail: lct71927@163.com

临床与基础研

右丙亚胺对乳腺癌患者在表柔比星化疗中的心脏保护作用

鹿存涛，王伟，曹苏生

作者单位： 221009江苏徐州，徐州市中心医院乳腺外科

第一作者： 鹿存涛，男，副主任医师，主要从事乳腺癌多学科治疗临床研究，E-mail: lct71927@163.com

【摘要】目的探讨右丙亚胺(Dexrazoxane, DEX)对乳腺癌患者在表柔比星(Epirubicin, EPI)化疗中的心脏保护作用。方法回顾性分析2012年7月至2015年1月徐州市中心医院行EPI辅助化疗的112例乳腺癌患者临床资料，依据有无联合应用DEX分为观察组(联合DEX)56例、对照组(不用DEX)56例。评价患者治疗前后心脏射血功能、肌钙蛋白T (cTnT)、心房钠尿肽(BNP)等血液毒性反应及化疗期间全身毒副反应的差异。结果观察组患者cTnT、BNP显著低于对照组，同时左室射血分数(LVEF)显著优于对照组(P<0.05)。此外，化疗相关副反应组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论DEX可显著降低EPI化疗期间心肌受损的程度，同时并不增加患者的全身毒副反应。

【关键词】右丙亚胺；乳腺癌；表柔比星；心脏保护

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，晚期乳腺癌患者需规范的综合治疗。其中以表柔比星(Epirubicin, EPI)、阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌和吡柔比星等为代表的蒽环类化疗药物(anthracyclines antibiotic, ANT)疗效肯定[1]；但容易出现剂量依赖性的心肌细胞损伤等副反应；首次应用ANT可出现副反应相关指标的显著变化[2]。在化疗期间联合应用心肌保护剂主要是通过抗氧化和螯合铁作用[3]。其中，右丙亚胺(Dexrazoxane, DEX)是新一代螯合剂，对ANT所致心脏毒性有保护作用[4-5]。本研究回顾性分析2012年7月至2015年1月徐州市中心医院乳腺外科行EPI辅助化疗的112例乳腺癌患者的临床资料，提示联合应用DEX可有效降低EPI相关心脏毒性。现报道如下。

1资料与方法

1.1病例选择与分组2012年7月至2015年1月在徐州市中心医院乳腺外科行乳腺癌根治术后进行EPI辅助化疗的患者112例，年龄30~67岁, 平均年龄(40.5±6.5)岁。纳入标准：患者均首次确诊，术后病理诊断为浸润性导管癌；TNM分期Ⅰ~Ⅱ期，Ⅰ期43例, Ⅱ期69例；无其他肿瘤病史；治疗前患者签署知情同意书。排除标准：相关药物过敏史；合并其他类型肿瘤、心脏病史、严重感染；ANT药物治疗史；以往因EPI治疗副作用等中止治疗；拒绝检测B型脑利钠肽(BNP)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)的患者。根据患者化疗是否联合DEX分为观察组56例(加用DEX)和对照组56例(不加用DEX)。两组患者治疗前的一般资料包括身高、体重、体表面积、脉搏、体温、血压、ECOG体质评分等差异均无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2治疗方法所有患者均行以EPI为主的术后化疗4个周期(环磷酰胺75 mg/m2+表柔比星60 mg/m2+5-氟尿嘧啶500 mg/m2)。观察组在应用EPI前30 min经静脉内注射DEX(DEX与EPI的剂量比为10∶1)，持续应用到治疗结束。

1.3监测指标在EPI治疗前，患者均行心功能、肿瘤相关指标以及体能评估(PS)。治疗后的副反应采用毒性反应标准NCI-CTCAE 3.0版进行评估。化疗前后化验检测患者血清cTnT、BNP；同时查心脏彩超，明确左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。其中，副反应中的心脏事件定义是LVEF减少≥10%、LVEF≤45%或出现心功能不全的临床症状。

1.4统计学方法研究数据以SPSS 19.0统计软件进行分析，组间计数资料采取χ2或Fisher精确概率法检验，组间计量资料采用秩和检验或t检验，检验水准α=0.05，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组化疗前后心脏功能及血液检查的比较治疗前观察组和对照组患者化验cTnT、BNP以及心脏彩超LVEF值差异无统计学意义 (P>0.05)，见表1，组间有可比性。观察组患者化疗后心肌损伤相关指标BNP、cTnT较对照组下降明显(P<0.05)；同时，观察组患者化疗后LVEF值优于对照组(P<0.05)，见表2。

表1　两组患者化疗前心脏功能及血液检查比较±s)

表2　两组患者化疗后心脏功能及血液检查比较±s)

2.2两组患者化疗后非心脏和血液学毒性反应比较治疗中出现的不良反应均为轻中度反应(0～Ⅱ度)，无Ⅲ～Ⅳ度毒性反应(见表3)。组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

3讨论

蒽环类药物(ANT)有明显的心脏毒性，可引起心肌细胞凋亡和坏死[6]。其作用机制可能是促进体内产生大量的氧自由基，与体内氧相互作用从而引起自由基的连锁反应，使线粒体破裂、心肌细胞受损[7]。本研究中对心肌细胞受损程度的监测主要是检测血液中cTnT和BNP浓度及超声心动图,测LVEF值。心肌受损时，游离型cTnT迅速进入血液循环，cTnT与心肌细胞的损伤程度表现出一定的正相关性[8]。脑钠肽(BNP)有扩血管和利尿的作用；心肌细胞内的钠尿肽的分泌受心房和心室的扩张刺激的影响。BNP的显著增高与ANT类药物的心肌损伤有关；血浆BNP可辅助评价患者使用ANT类药物后心脏受损的程度[9]。当LVEF比基础值降低10%以上，或在正常值50%以下时应中止化疗[10]。本组数据发现，对照组患者化疗后心肌损伤相关指标包括BNP和cTnT均较化疗前明显增加；同时，LVEF较化疗前明显下降；均反映出EPI化疗药物对患者的心脏毒性作用。

DEX是一种新型螯合剂，主要是通过螯合游离铁离子、抑制拓扑异构酶Ⅱ、清除氧自由基等作用保护心肌，促进金属离子的排出，减少超氧化自由基；减轻心肌细胞变性等；因此右丙亚胺是ANT类药物的心脏保护剂[1]。本研究中，治疗前各组患者在cTnT、BNP和LVEF方面无显著差异；但观察组患者进行EPI化疗后化验心肌损伤指标BNP、cTnT较对照组下降，同时LVEF增加(均P<0.05)；提示DEX在乳腺癌患者EPI化疗过程中呈现出一定的心肌保护作用。化疗过程中，各组患者出现的副反应包括过敏反应、听觉异常、乏力、失眠、胃肠道反应、神经毒性、消化性溃疡等，多数是轻中度，患者可耐受；组间比较无明显差异，提示右丙亚胺不增加EPI的非心脏毒性反应。

综上所述，DEX可显著降低心肌受损的程度，同时不增加其他毒副反应；联合使用DEX可增加乳腺癌患者对EPI等药物的耐受性，可能有助于改善患者的近期生活质量。但DEX在EPI化疗过程中

的心脏保护作用机制还不明确，其疗效与剂量的相关性、有无剂量限制毒性等诸多问题尚需进一步验证；能否推广应用仍需多中心、大样本的前瞻性随机对照研究的进一步证实。

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[10]车菲菲，刘瑜，徐才刚．右丙亚胺对蒽环类药物引起的心脏毒性防治效果及其机制研究[J]．四川大学学报(医学版),2010,41(1):24-28．

[收稿日期：2015-06-18][本文编辑：李庆]

文章编号：1674-4136(2015)06-0368-03

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.007

通讯作者：曹苏生，男，主任医师，专业特长：乳腺癌多学科治疗临床研究，E-mail：cssxzsy@126.com