Cu+/脯氨酸锂催化微波辅助合成苯并咪唑并喹喔啉衍生物的研究

林小燕， 林 晨， 陈晓乐， 柯 方



Cu+/脯氨酸锂催化微波辅助合成苯并咪唑并喹喔啉衍生物的研究

林小燕， 林 晨， 陈晓乐， 柯 方

目的 用微波辐射催化法合成苯并咪唑并喹喔啉衍生物。方法在120 W微波辐射条件下，以碘化亚铜和脯氨酸锂为催化剂，N-对甲苯磺酰基-2-碘苯胺和2-氯甲基苯并咪唑在110 ℃二甲基甲酰胺中反应30 min得到苯并咪唑并喹喔啉及其衍生物。结果发现一种合成苯并咪唑并喹喔啉衍生物的新方法，获得7个相应的苯并咪唑并喹喔啉化合物，均已通过1H NMR、13C NMR和质谱确认结构，最高收率为94%。结论微波辐射法Cu+/脯氨酸锂催化合成吡咯[1,2-α]喹喔啉，与传统方法比较，具有时间短、收率高的优点。

微波辅助合成； 苯并咪唑并喹喔啉； N-对甲苯磺酰基-2-碘苯胺； 2-氯甲基苯并咪唑； 碘化亚铜

苯并咪唑并喹喔啉是一类极具应用价值的含氮稠杂环化合物，该类结构化合物具有抗肿瘤、抑制病毒等生理活性[1]。目前，有些苯并咪唑并喹喔啉化合物作为高度选择性的IkB激活酶抑制剂、环核苷酸碳酸二酯酶抑制剂，具有光分的生物和药理活性[2-3]，其传统制备方法有以邻氟硝基苯和2-氯喹喔啉为底物，经过邻氟硝基苯的亲和取代反应，硝基还原和合环过程；或以2-氯喹喔啉及衍生物合成制得[4-5]。合成苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉的方法很多。Cheeseman小组首次报道了合成咪唑[1,2-α]喹喔啉的新方法[6]，该反应体系需经2步合成吡咯[1,2-α]喹喔啉，反应时间长；2010年，Reeves小组报道了利用铜催化合成咪唑[1,2-α]喹喔啉的反应[7]，该体系避免了复杂底物的使用，但反应需要较高的温度(130 ℃)，同时反应中使用的配体结构复杂，不易获得。近20年来，铜催化Ullmann反应取得了显著的成就，其策略已经应用于杂环化合物的合成中。如何避免铜催化反应条件的苛刻，扩大底物的选择性是研究铜催化合成苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉的热点[8]。1986年，Gedye首次将微波技术应用于有机合成后，微波技术在有机反应中的应用日益广泛[9]。本研究首次引入微波作为辅助合成手段，通过高效的铜催化体系快速制备苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉衍生物，合成路线如下所示：

1 材料与方法

1.1 材料 Biotage微波化学合成仪(Initiator +，瑞典Biotage公司)；核磁共振仪(AVANCE Ⅲ HD 400 M，德国Bruker公司)；1H NMR: 400 MHz (溶剂：CDCl3，内标TMS);13C NMR: 100 MHz (CDCl3，内标TMS)；气-质联用仪(Agilent 6890N-Agilent 5973N，美国Agilent公司)。N-对甲苯磺酰基-2-碘苯胺与2-氯甲基苯并咪唑(上海阿拉丁试剂公司)；硅胶H(青岛海洋化工厂)。

1.2 方法 在干燥的10 mL长颈烧瓶内加入1 mmol N-对甲苯磺酰基-2-碘苯胺和1.3 mmol 2-氯甲基苯并咪唑，按顺序加入0.1 mmol碘化亚铜、0.1 mmol脯氨酸锂及4.0 mmol NaOH，最后加入3 mL二甲基甲酰胺作为溶剂，置于微波反应仪中，在120 W功率下加热至110 ℃连续反应30 min。停止反应后冷却至室温，浓缩，所得粗产品通过乙酸乙酯-石油醚(v/v=1∶2)柱层析分离得到产物苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉，计算产率。目标产物通过1H NMR、13C NMR和质谱进行结构表征。

2 结 果

2.1 催化剂用量的影响 以合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉为例，发现当催化剂用量分别为底物N-对甲苯磺酰基-2-碘苯胺摩尔量的5%，10%和15%时，产率依次对应为64%，94%和94%，表明当催化剂用量为底物N-对甲苯磺酰基-2-碘苯胺的摩尔量10%时，催化效果最好。

2.2 反应条件的影响 以合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉为例，考察反应时间、微波功率对收率的影响。发现在微波环境下反应30 min，苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉产率已达到94%；单纯延长反应时间，收率增加效果不明显。当微波功率超过120 W后，收率增加有限(表1)。

表1 反应条件对合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉的影响

Tab 1 Effect of reaction conditions on the yield of benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines

t反应/min(微波功率120W)收率/%P微波/W(反应时间30min)收率/%207125833094359410067110881209413094

2.3 加热方式的影响 以合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉为例，通过在120 W微波辐射下加热至110 ℃和常规加热至110 ℃两种模式，选取5，10，15，20，25，30 min作为监测点考察苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉产率随时间的变化情况。在微波条件下，苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉产率较常规加热合成条件下增高，反应仅30 min产率已经达到94%，且速率极大增加(表2)。

表2 传统和微波加热模式对反应产率的影响

Tab 2 Effect of conventional and microwave heading mode on the yield %

模式t/min51015202530微波132053657594加热61014192534

2.4 底物拓展 采用合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉(a)的方法，用该方法合成 b～g 衍生物，拓展该方法对于合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉衍生物的反应。将各种不同取代基的N-对甲苯磺酰基-2-碘苯胺与2-氯甲基苯并咪唑进行反应，发现无显著取代基效应，对于杂环苯胺仍旧有良好的收率；选取含有吸电基和供电基的2-氯甲基苯并咪唑与N-对甲苯磺酰基-2-碘苯胺反应，无明显的取代基效应(表3)。

2.5 化合物结构鉴定 根据1H NMR(CDCl3)数据可以看出：每个化合物的特征峰都标示明显，H原子的积分面积及位置也都十分准确，13C NMR(CDCl3)显示出每个化合物的碳原子个数和位置也都一一对应；结合质谱分析，可确定目标化合物与预期的结构相符，说明这个方法在合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉化合物的可行性[10]。

a：白色固体[10]，产率90%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.32(s，1H)，8.54(dd，J=8.4，0.9 Hz，1H)，8.43(m，1H)，8.25(dd，J=8.1，1.5 Hz，1H)，8.14～8.20(m，1H)，7.79～7.85(m， 1H)，7.62～7.82(m，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ 114.4，115.0，122.0，125.0，125.9，125.8，129.8，130.0，131.3，135.8，141.1，144.2，146.0；MS(EI，m/z)：220[M+]。

b：白色固体[10]，产率92%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.20(s，1H)，8.38～8.43(m，1H)，8.28(s，1H)，8.11～8.16(m，1H)，8.06(d，J=8.1 Hz，1H)，7.58～7.65(m，2H)，7.42(dd，J=8.1，1.2 Hz，1H)，2.68(s，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ 22.5，115.4，114.6，122.6，124.5，125.7，126.9，129.6，130.2，131.8，133.8，140.9，141.4，144.0，145.0；MS(EI，m/z)：234[M+]。

c：白色固体[10]，产率86%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.27(s，1H)，8.49(d，J=2.1 Hz， 1H)，8.36～8.40(m，1H)，8.13～8.19(m，2H)，7.60(dd，J=8.7，2.1 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz， CDCl3)：δ 114.1，115.0，122.3，125.3，126.0，126.1，129.8，130.2，132.2，134.3，135.8，140.9，144.4，146.2；MS(EI，m/z)：254[M+]。

d：黄色固体[10]，产率84%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.35(s，1H)，9.13～9.17 (m， 1H)，8.87(dd，J=4.8，1.8 Hz，1H)，8.52(dd，J=8.1，1.5 Hz，1H)，8.12～8.16(m，1H)，7.61～7.72(m，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ117.3，121.3，121.5，125.5，126.3，129.7，130.3，139.2，141.8，142.5，144.1，147.0，149.2；MS(EI，m/z)：221[M+]。

e：白色固体[10]，产率82%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.25(q，J=1.5 Hz，2H)，8.50 (t，J=9Hz，2H)，8.30(d，J=8.7 Hz，1H)，8.20(d，J=7.8 Hz，3H)，8.03(d，J=8.4 Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.78(m，2H)，7.62(t，J=8.1 Hz，2H)，7.47(t，J=7.5 Hz，2H)，

表3 苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉衍生物的合成Tab 3 The synthesis of benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines

a：苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；b：2-甲基苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；c：2-氯苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；d：咪唑并[1,2-α]吡啶并[3,2-e]吡嗪；e：9-甲基苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；f：9-氯苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉；g：9,10-二甲基苯并咪唑[1,2-α]喹喔啉.

2.70(s，2.4H)，2.63(s，3.6H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ 21.5，22.4，113.8，114.0，114.8，114.9，121.5， 121.6，125.5，126.5，127.8，128.3，129.6，129.9，131.1，135.3，135.7，135.8，135.9，141.1，141.3，142.7，144.9，146.0，146.2；MS(EI，m/z)：234[M+]。

f：黄色固体[10]，产率84%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.27(d，J=3.3 Hz，1H)，8.33～8.46 (m，2H)，8.23(dd，J=7.8，1.2 Hz，1H)，8.66～8.12(m，1H)，7.79～7.86(m，IH)，7.55～7.69(m， 2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ114.4，114.8，115.2，121.6，122.9，124.2，125.5，126.1， 126.2，126.7，128.7，128.9，130.1，130.7，131.5，131.5，131.5，136.9，138.7，142.1，145.2，145.9，146.0；MS(EI，m/z)：254[M+]。

g：黄色固体[10]，产率68%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.23(s，IH)，8.49(d，J=8.1 Hz，IH)，8.19 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.61～7.81(m，1H)，7.58～7.63(m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)：δ 20.6，21.2，114.2，114.9，121.6，125.4，128.7，129.6，129.9，131.1，134.8，135.4，135.8，140.9，143.3，146.1；MS(EI，m/z)：248 [M+]。

3 讨 论

本研究通过总结反应催化剂用量、反应条件和加热模式参数在微波加热和常规加热合成数据，发现采用Cu+/脯氨酸锂催化剂可高效催化N-对甲苯磺酰基-2-碘苯胺衍生物和2-氯甲基苯并咪唑微波反应合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉，只需要在3 mL、110 ℃二甲基甲酰胺中于120 W微波条件下反应30 min就能得到产率较高的苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉衍生物。

本研究首次引入脯氨酸锂作为辅助催化剂参与合成苯并咪唑[1, 2-α]喹喔啉，并获得成功。结果表明：(1)在微波辅助条件下，合成苯并咪唑并喹喔啉衍生物的产率和速率较常规加热模式明显提高，且反应条件温和；(2)本方法还高效地合成了大量衍生物，对新型药物研发提供一种可能的合成路径，整体反应产率高、反应时间短，有利于工业化生产。

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(编辑:张慧茹)

Copper/Proline Lithiumas Catalyzed Microwave-Assisted Synthesis of Benzo[4,5]Imidazo[l,2-α]Quinoxalines Derivatives

LIN Xiaoyan, LIN Chen, CHEN Xiaole, KE Fang

Department of Pharmacy, Fujian Medical University, Fuzhou 350108, China

Objective To synthesize Benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines derivatives under microwave irradiation in DMF. Methods A variety of N-(2-iodophenyl)-4-methylbenenesulfona-mides and 2-(chloromethyl)-1H-benzo[d]imidazoles could be reacted to give the desired corresponding products in high yields in 110 ℃ DMF for 30 min using copper/proline lithiumas catalysts under microwave irradiation. Results We have developed an efficient protocol for synthesizing benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines; 7 target compounds could be synthesized in good to excellent yields up to 94%, and all of them were further characterized by1H NMR,13C NMR and MS analysis. Conclusion Synthesis of target benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines compounds under microwave irradiation in water has an advantage of short reaction time and higher yields compared to the conventional method.

microwave-assisted synthesis; Benzo[4,5]imidazo[l,2-α]quinoxalines; N-(2-iodophenyl)-4-methylben2enesulfona-mides; 2-(Chloromethyl)-1H-benzo[d]imidazoles; copper(I) iodid

2015-06-03

国家自然科学基金(81402842)；福建医科大学博士启动基金(2011BS006)

福建医科大学 药学院，福州 350108

林小燕(1980-)，女，实验师，医学硕士

柯 方.Email：kefang612@163.com

R916.4； R979.1；R979.7

A < class="emphasis_bold">文章编号:1672-4194(2015)06-0339-04

1672-4194(2015)06-0339-04