盘点减肥药物

张征第二军医大学附属长海医院内分泌科

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盘点减肥药物

张征
第二军医大学附属长海医院内分泌科

Anti-obesity Drug Development

张 征 毕业于上海市第二军医大学；现第二军医大学附属长海医院内分泌科博士研究生；主治医师；多家医学科普杂志特约专栏作者；主编、副主编《内分泌疾病诊治与病例分析》、《战胜甲状腺疾病的锦囊妙计》等书籍；参与和承担多项科研课题研究。

肥胖是目前全球所面临的最严重的公共健康问题之一。根据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有16亿成人超重，其中至少4亿人为肥胖。肥胖既是一种独立疾病，又作为明确的危险因素与高血压、糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、以及多种癌症密切相关。

对于肥胖，目前主要有三大治疗方法：生活方式干预，包括运动、饮食和认知-行为疗法；药物治疗；外科手术治疗。其中，生活方式干预是最重要的首选、基础治疗手段，而药物和手术治疗都必须有严格的指征。

美国内分泌学会于2015年发布《肥胖药物治疗临床指南》指出，药物治疗的指征为体重指数（BMI）≥30 kg/m2，或者BMI≥27 kg/m2且伴有至少一项肥胖伴发疾病，同时还必须采取充分的饮食、运动和行为治疗。

由于减肥药物本身存在诸多副作用和潜在风险，用药后还必须进行疗效评估：如果对药物反应良好，在治疗3个月后体重下降超过5%，可以继续药物治疗；如果未达到满意疗效，或出现了显著不良反应，则应停止原用药物，改用其他药物或其他治疗手段。

在过去的十余年间，已有多种减肥药物遭遇召回和撤市。1997年，芬氟拉明、右旋芬氟拉明因导致心脏瓣膜严重受损，被美国食药监局（FDA）撤销其上市许可证；2001年，食欲抑制剂苯丙醇胺被发现会引起出血性中风等严重后果，CFDA停止其在中国的销售和使用；2010年，西布曲明被发现可能导致心血管疾病、脑卒中风险，FDA要求药品制造商自动撤出美国市场，CFDA也停止其在中国的生产、销售和使用，并要求已上市的药品由生产企业负责召回销毁。

目前，被FDA批准的减肥药物有五种，包括奥利司他以及近两年才批准的氯卡色林（Belviq, Eisai）、芬特明/托吡酯（Qsymia, Vivus）、纳曲酮/安非他酮（Contrave, Takeda）和利拉鲁肽（Swxenda, Novo Nordisk）。而被中国食药监局（CFDA）批准用于治疗肥胖症的，有且只有一种—奥利司他。

奥利司他

奥利司他是一种胃肠道中强效选择性胰脂肪酶抑制剂，能够抑制脂肪被水解为脂肪酸和单酰甘油，阻止脂肪在消化道的吸收，从而减少热量摄入，达到控制体重的目的。

一项对3,304名超重患者进行4年的奥利司他双盲、随机、安慰剂对照试验发现，相对于单独改变生活方式，同时使用奥利司他组大大降低了2型糖尿病的发病率，收缩压、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇和葡萄糖水平也显著降低。

由于奥利司他主要在胃肠道发挥作用，全身吸收较少，一度被认为十分安全，陆续在全球百余个国家获批，其60mg规格片剂被美国、欧盟批准作为非处方药（OTC）。中国也于2005年将其120mg规格片剂转换为OTC。

根据FDA的统计，在1999年至2009年十年间，约有四千万人使用了这种药物，这期间有13人发生严重肝损害，其中2人因肝衰竭死亡、3人需要肝移植。FDA遂于2010年5月发布警告称“使用奥利司他可能引起罕见但严重的肝损害风险。”因此，对于正在使用该药的患者，一旦出现任何肝功能障碍的症状和体征，如食欲减退、瘙痒、黄疸、尿色深、粪便色浅、右上腹疼痛等，应立即停药，及时就诊并检验肝功能。

由于脂肪吸收受限，奥利司他可能会引发一些脂溶性维生素和矿物质的吸收不良，因此，患者服用该药物的同时，应定期在睡前服用多种维生素。此外，奥利司他在导致脂肪吸收不良的情况下，也会干扰其他药物如华法林的吸收。

推荐剂量：奥利司他 120mg 口服 3次/日。

氯卡色林

2012年，FDA时隔13年连续批准了两种减肥新药。氯卡色林就是其一，它是一种2C型血清素受体激动剂，可以通过激活下丘脑2C型血清素受体，减少食物摄入。另外，它还可以加速脂肪酸的氧化分解，促进脂肪代谢。从而起到减肥的作用。而在此以前遭遇退市的同类药物芬氟拉明是一种2B型血清素受体激动剂。

氯卡色林的副作用主要为呼吸道感染、头痛、头晕、鼻咽炎和恶心，大多数症状介于轻度到中度之间，在后续治疗中可自发缓解。

推荐剂量：氯卡色林10mg 口服 2次/日。

芬特明-托吡酯复方片剂

另一种被FDA于2012年批准的减肥药物芬特明-托吡酯复方片剂。其中，芬特明是一种拟交感神经药物，可以抑制突触去甲肾上腺素的再摄取，也是一种中枢性减重药物，由于存在增加心脏病发病率和升高血压的风险，不推荐用于有心血管疾病病史的患者，还存在停药后体重反弹的风险。而托吡酯在我国主要用于癫痫的单药和联用治疗。

研究表明，芬特明-托吡酯复方片剂能够有效减轻体重、改善高血糖和血脂紊乱，但是高剂量时会轻微增加抑郁和焦虑等不良事件。

推荐剂量：前两周，芬特明/托吡酯3.75mg/23mg口服1次/日；耐受后加至7.5mg/46mg口服 1次/日；可逐渐增至11.25mg/69mg、15mg/92mg 口服 1次/日。

纳曲酮/安非他酮复方片剂

纳曲酮/安非他酮复方片剂于2014年10月被FDA批准上市。纳曲酮是一种阿片受体拮抗剂，用于治疗酒精和毒品依赖。安非他酮是一种治疗抑郁症和辅助戒烟的药物。

在一项4,500例肥胖患者参与的临床研究中，经纳曲酮/安非他酮治疗后体重下降4.1%，其中42%的患者体重降低超过5%。

该药常见的副作用有头晕、味觉障碍、失眠、便秘、口干等，因其有可能提高自杀及其他精神疾病的风险，FDA对该药添加了“黑框”警告。另外，由于安非他酮会导致血压升高和心率增快，因此高血压患者也禁用本药。

推荐剂量：纳曲酮/安非他酮8mg/90mg 口服 1 次/日。

利拉鲁肽

2014年12月，降糖药利拉鲁肽被FDA批准用于治疗肥胖，成为第5种被批准在美国上市的减肥药。它是一种肠促胰素类降糖药，能够调节胰岛素分泌、抑制食欲、延缓胃排空、增加饱胀感。

由于2型糖尿病患者大多合并超重或肥胖，而利拉鲁肽及其同类药物在控糖、减重两方面均表现优异，同时低血糖发生率低，这种兼具有效性和安全性的降糖药物很快备受青睐。近年的糖尿病治疗指南已给予其与经典口服降糖药和基础胰岛素一致的地位和推荐级别。

推荐剂量：利拉鲁肽3mg 皮下注射 1次/日。

潜在减肥药物

目前，已有两种减肥新药进入美国的Ⅱ期临床试验：选择性蛋氨酸氨肽酶 2抑制剂、黑色素4受体激动剂。也许会在不久的将来能够正式加入减肥药物行列。

总的说来，肥胖治疗总体策略是首先采用生活方式干预，其次考虑药物治疗肥胖，对于重度肥胖患者，还可以考虑代谢手术治疗。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.012