补充β-羟基-β-丁酸甲酯对改善老年肌肉衰减综合征效果的研究进展

赵恩光，吴红梅，蒋　劲，夏　阳(综述)，牛凯军(审校)

(1.天津市北辰区卫生局，天津 300400； 2.天津医科大学公共卫生学院营养流行病学研究所，天津 300070)

补充β-羟基-β-丁酸甲酯对改善老年肌肉衰减综合征效果的研究进展

赵恩光1，吴红梅2△，蒋劲2△，夏阳2△(综述)，牛凯军2※(审校)

(1.天津市北辰区卫生局，天津 300400； 2.天津医科大学公共卫生学院营养流行病学研究所，天津 300070)

肌肉衰减综合征是一种老年人高发的病征，主要表现为随着年龄增加肌肉质量、肌肉力量及身体活动能力的下降[1]。它是导致老年人跌倒、失能、半失能、病死率增加的主要原因[2-3]。营养补充是改善老年肌肉衰减综合征的主要手段之一。研究表明，补充必需氨基酸能够促进蛋白质合成[4]。β-羟基-β-丁酸甲酯(beta-hydroxy-beta-methylbutyrate，HMB)是亮氨酸的代谢产物，其对肌肉质量和肌肉力量的作用受到许多研究者的关注。HMB的蛋白合成效应最初是由Nissen等[5]于二十多年前在临床上发现的。研究大多数集中于成年人，但是肌肉衰减在老年人中更加普遍，所致后果也更加严重，而HMB补充对老年人肌肉衰减的改善作用并不十分清楚。现就补充HMB对改善老年肌肉衰减综合征效果的研究进展予以综述。

1HMB补充对肌肉的改善效果

1.1HMB补充对健康老年人的肌肉改善效果Deutz等[6]探索HMB补充对24例健康老年人(20例女性，4例男性)卧床10 d后肌肉状况的改善效果；结果显示，卧床期间对照组瘦体质量明显下降(P=0.02)，而HMB补充可有效抑制瘦体质量的下降(P=0.02)；但是肌肉力量和肌肉功能两组差异并无统计学意义，在经过康复锻炼期后，试验组和对照组下肢力量均改善；与基线相比，试验组肌肉力量改善差异有统计学意义，而对照组则无明显变化，同时肌肉功能也表现出和肌肉力量相似的变化。这说明单独补充HMB可能能改善肌肉力量和功能，但是不明显，辅以体育锻炼后能加强改善作用[5，7]。抗阻训练干预是改善肌肉力量和功能的有效手段[8]。在Baier等[9]的研究中共纳入104例健康老年人，由于干预时间较长(12个月)，最终只有77例对象完成了试验；在该研究中HMB补充按体质量进行了划分，体质量≤68 kg，补充 HMB 2 g/d；体质量>68 kg，补充HMB 3 g/d；最终结果显示，HMB补充组瘦体质量明显增加，而对照组干预前后差异无统计学意义；蛋白质合成速率HMB组比对照组高出近20%，身体活动能力与肌肉力量试验结束后两组之间差异无统计学意义，但是在试验期间两组肌肉力量均出现缓慢的丢失。在Stout等[8]的研究中，分别在干预第12周和第24周对肌肉力量和肌肉质量进行了测量；研究1中HMB补充组组内比较瘦体质量明显增加，与对照组比较，下肢力量在第12周和第24周的测量中均出现了显著增加，差异有统计学意义(P=0.04)；在研究2中采取了HMB补充与抗阻训练相结合的方式，结果显示两组组内比较瘦体质量、肌肉力量和功能在第12周和第24周测试时均显著提高(P<0.01)，但两组间差异无统计学意义。在Flakoll等[10]的研究中，肌肉力量(腿部力量、握力)和肌肉功能(站立行走试验)试验组和对照组相比差异有统计学意义(P<0.05；P=0.002)；试验组去脂体质量有增加趋势，但差异无统计学意义(P=0.08)。

1.2HMB补充对病理状态下老年人的肌肉改善效果在Deutz等[6]的研究中，对卧床老年人补充仅10 d的HMB后，与对照组相比肌肉下降即表现出明显的减缓。Hsieh等[11]研究显示，在对胃管喂食的卧床老年人补充2～4周的HMB后，也能减缓肌肉的分解。老年人是失能、半失能的主要人群，其活动能力受到很大限制，由此又进一步加重了肌肉的衰减，由此推测，HMB补充可作为预防卧床或瘫痪患者肌肉衰减的有效手段。在一篇HMB补充对癌症患者肌肉改善效果的研究结果中显示，在干预第4周，HMB组与对照组相比瘦体质量即出现显著增加，并且显著增加一直持续到第24周[12]。但是在另一篇HMB补充对癌症患者肌肉改善效果的随机对照试验研究中，研究结果最终并未发现HMB补充能引起癌症患者瘦体质量的增加[13]。这两篇研究都存在失访率高的缺点，从测量方法来看，前者同时采用了生物电阻抗和排气体积描记法两种方法独立进行了测量，相比之下更为严谨一些，但研究样本量相对较小。综合两个研究并不能确定HMB补充是否对减缓癌症引起的肌肉衰减有效。因此，需要更严谨的、大样本量的随机对照试验来证明。

2相关干预试验的局限性

营养状况可能影响HMB的补充效果，原因是营养状况良好的人体内亮氨酸或者HMB充足，健康良好，因而使补充HMB没有引起明显的效果[14-15]。研究发现，低维生素D水平会增加老年人患肌肉衰减综合征的风险[16]。而维生素D状态能影响补充HMB与精氨酸和赖氨酸的混合物对肌肉力量的改变，血液高维生素D水平能协同增强补充HMB与精氨酸和赖氨酸的混合物对肌肉力量的增加[17]。在目前的干预试验中，研究对象退出率较高，样本量较小，研究结果可能存在偏倚。失访率高是干预试验中较普遍的一个问题，一方面是因为研究对象考虑到干预物的不良反应而退出，另一方面是患者死亡或因自身身体状况较差无法坚持而退出。

3HMB补充对改善肌肉衰减综合征的安全性

在癌症患者中进行营养补充可能存在加重肿瘤生长的风险，但到目前为止并没有试验证明。相反，有研究证明精氨酸[18]和谷氨酸盐[19]有抑制肿瘤生长的作用。虽然在人群中补充HMB的安全性并没有确切数据可以证明，但是到目前为止无论是动物实验还是人群研究都尚未发现其存在潜在的不良反应；事实上，到目前为止绝大部分研究结果表明HMB补充是安全的[20]。对于HMB补充的最有效剂量并不统一，在人群中6 g/d的补充尚未发现不良反应，更有研究者推荐用体质量调整的HMB补充，但是大多数研究者采用3 g/d的补充剂量，且认为此剂量是较安全、有效的[21]。目前的干预试验研究中，HMB补充时间最长为1年，血液生化、尿液各项指标均未发现异常，但是更长期补充的安全性还需进一步研究。

4HMB补充对改善肌肉衰减综合征的机制

HMB是亮氨酸的代谢产物，亮氨酸首先在肌肉组织中转化为&-酮异己酸(&-ketoisocaproate，KIC)，KIC进而由肌肉组织分泌，在肝脏组织经过一系列转化代谢成为HMB。HMB是胆固醇合成的前体物，在保护细胞膜结构、维持骨骼肌细胞完整等方面发挥重要作用。许多研究对HMB补充改善肌肉衰减的机制进行了研究(图1)[21-26]。目前研究显示，HMB主要通过上调蛋白合成信号通路以及下调蛋白分解信号通路两方面来促进蛋白合成减缓肌肉分解[21]。HMB促进蛋白合成主要涉及以下几种机制：①激活雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通络促进蛋白合成[22]；②通过上调丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/丝/苏氨酸蛋白激酶 B (protein kinase B，PKB/AKT)信号通路促进肌细胞增殖分化[23]；③体内及体外实验均表明，HMB补充能增加高生长激素、胰岛素生长因子1的信使RNA水平，进而促进蛋白合成[23-24]。与此同时，HMB抑制蛋白水解主要通过以下机制：①核因子κB (nuclear factor kappa B，NF-κB)能进入细胞核，激活肌肉环指蛋白使泛素蛋白酶体途径活化，引起肌细胞内各种蛋白的降解，产生肌肉萎缩[25]，而HMB能抑制NF-κB通路减缓肌肉衰减[26]；②HMB能降低炎症水平抑制蛋白分解；③HMB能调节泛素蛋白酶系统降低蛋白酶活性减缓肉分解[21]。

KIC:&-酮异己酸；HMB：β-羟基-β-丁酸甲酯；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶； ERK：细胞外调节蛋白激酶；mTOR：雷帕霉素靶蛋白；NF-κB：核因子κB

图1HMB对肌肉蛋白的合成促进与分解抑制主要信号通路

5小结

目前的研究结果显示，补充HMB或补充HMB与精氨酸、亮氨酸的代谢产物能改善肌肉质量，并且增加明显。但是在肌肉力量和功能方面，补充后仅表现出改善趋势，变化结果一般差异无统计学意义。补充HMB或HMB与精氨酸和亮氨酸的混合物时，辅以体育锻炼，在肌肉力量和功能方面可能取得良好的效果。但需要在明确诊断肌肉衰减综合征患者的队列中进行长期大样本的严格的随机对照试验来验证。

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摘要：肌肉衰减综合征是随年龄增加，以肌肉质量、肌肉力量及身体活动能力下降为主要特征的病征，是导致老年人失能、半失能和病死率增加的主要原因。研究表明，营养补充可作为肌肉衰减综合征的重要调整因素。必需氨基酸的补充一方面能促进机体合成类激素和细胞因子增加，促进蛋白质合成；另一方面能通过降低分解类细胞因子减缓蛋白质的分解。β-羟基-β-丁酸甲酯(HMB)是亮氨酸的代谢产物，研究显示，补充HMB能改善肌肉衰减。

关键词：肌肉衰减综合征；β-羟基-β-丁酸甲酯；肌肉质量；肌肉力量；老年人

Effect of β-Hydroxy-β-Methylbutyrate Supplementation on SarcopeniaZHAOEn-guang1,WUHong-mei2,JIANGJin2,XIAYang2,NIUKai-jun2. (1.BeichenPublicHealthBureau,Tianjin300400,China; 2.NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China)

Abstract：Sarcopenia,characterized by decreased muscle mass,muscle strength,and physical performance,is the main cause of loss of energy,semi-loss of energy and mortality increase in the elderly.Nutritional supplementation is considered an efficient method to reduce muscle atrophy.It has been suggested that supplementation of amino acid can enhance protein synthesis via upregulation of anabolic signaling pathways and attenuate proteolysis via downregulation of catabolic signaling pathways.β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB),a metabolite of the branched-chain amino acid leucine,has been investigated by many researchers to improve muscle quality.

Key words:Sarcopenia; β-hydroxy-β-methylbutyrate; Muscle mass; Muscle strength; Elderly

收稿日期：2014-09-24修回日期：2014-12-22编辑：郑雪

基金项目：天津市北辰区科技发展计划项目( bcws2013-21；bc2014-05) ；中国营养学会营养科研基金—帝斯曼专项科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.042

中图分类号：R151.3；R153

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2803-03