降糖药物对甲状腺功能正常的2 型糖尿病患者甲状腺结节患病情况的影响

谭 超，刘海霞，苏本利

(1.北京中医药大学东方医院 西医内科教研室，北京100078;2.大连医科大学附属第二医院 内分泌科，辽宁 大连116027)

甲状腺结节病因复杂，目前认为可能与性别、年龄、接触放射线、摄碘量、自身免疫、遗传等因素有关。有研究证明，2 型糖尿病和甲状腺疾病关系十分密切［1-2］，且2 型糖尿病患者中甲状腺结节的患病率高于正常人群［3］。近来，有学者发现二甲双胍可以显著缩小良性甲状腺结节的体积［5］。本文旨在分析降糖药物对甲状腺功能正常的2 型糖尿病患者甲状腺结节患病情况及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选标准:选取2013年8月至2014年2月于大连医科大学附属第二医院内分泌科住院的被明确诊断为2 型糖尿病、服用降糖药物≥1年且降糖方案未改变的患者。除外有糖尿病急性并发症、严重的心肝肾疾病、肿瘤、甲状腺疾病病史、甲状腺手术史、服用甲状腺激素、超声疑似桥本甲状腺炎患者。将符合上述入选标准且除外标准的220 例患者，其中，男117 例，女103 例。根据患者的降糖方案分为A 组:单独服用二甲双胍治疗60 例，B 组:单独促胰岛素分泌剂治疗20 例，C 组:单纯胰岛素治疗60例，D 组:二甲双胍+胰岛素治疗32 例，E 组:胰岛素+促胰岛素分泌剂、二甲双胍之外的其他降糖口服药治疗14 例，F 组:其他降糖口服药联合或单独(多数是阿卡波糖)治疗34 例。

1.2 研究方法

详细记录患者的性别、年龄、病史，检测患者的身高、体重、腰围、臀围，身高测量精确到1 cm，体重测量精确到0.2 kg。BMI =体重(kg)/身高(cm)2。血压测量采用标准水银血压计，侧坐位左上肢血压2 次取平均值。

生化指标测定:入院后第2 天检查空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h 血糖(PBG)、餐后2 h 胰岛素(2 h INS)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(Anti -TG)、甲状腺过氧化物酶抗体(Anti-TPO)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL -C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、超敏C 反应蛋白(hs -CRP)。采用稳态模式评估法(HOMA)估算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR):胰岛素抵抗指数=空腹胰岛素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

超声检查:采用日本生产的HS -2000 型B 超检测仪(探头频率7.5 MHz/50 mm)由本院超声科医生对全部研究对象进行甲状腺检查。

1.3 统计学方法

应用SPSS19.0 统计软件进行统计学分析。计量资料结果以均数±标准差(±s)表示，对非正态分布资料行对数转换，对两组间数据比较采用t 检验，多组间的计量资料间比较采用方差分析，计数资料间的比较采用卡方检验，应用logistic 回归分析不同降糖方案对甲状腺结节发生风险的影响。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 入组患者的基本资料比较

220 例入组2 型糖尿病患者中有甲状腺结节患者159 例(男/女，85/74 例)，患病率72.3%，男性患病率38.2%，女性患病率33.6%，两性之间差异无显著性意义(χ2=0.018，P=0.894)。入组患者基本资料比较见表1。

2.2 影响患者甲状腺结节患病情况的因素分析

患有甲状腺结节者年龄、糖尿病病程高于无甲状腺结节组(P ＜0.05)，见表1。以是否存在甲状腺结节为因变量，通过t 检验筛选出自变量进行logistic 回归分析，经过年龄、性别校正后发现，糖尿病病程(OR=1.078，95%CI:1.023 -1.137，P =0.005)、年龄(OR = 1. 031，95% CI:1. 004 - 1.058，P =0.022)是甲状腺结节的危险因素。

2.3 不同降糖药物对患者甲状腺结节患病情况的影响

各降糖药物组中以A 组的甲状腺结节患病比例最小(P ＜0.05)。C、D 组结节患病率显著高于A组(P ＜0.05)，但B、E、F 组与A 组相比差异均无显著性意义(P ＞0. 05)，见表2。以A组为参照组，用logistic 回归分析不同降糖方案对甲状腺结节发生的风险，经性别、年龄、BMI、TSH、甘油三酯、HOMA-IR、糖尿病病程、服药时间校正后发现，与A组相比，其他药物治疗组均没有增加甲状腺结节的发生风险(P ＞0.05)，见表3。

表1 入组患者的基本资料比较Tab 1 General date in this study group of patients

表2 各组降糖药物与甲状腺结节之间的关系Tab 2 The relationship between different hypoglycemic agents and thyroid nodules

3 讨 论

本研究的临床资料显示220 例甲功正常的2 型糖尿病患者，甲状腺结节患病率72.3%，明显高于大连地区健康体检人群的42.1%［4］及国外报道的67%［5］，提示住院2 型糖尿病患者甲状腺结节普遍存在。国内外多项流行病学调查结果显示，甲状腺结节在老年人群中的发病率较高，且随年龄的增长而增加［6-7］。本研究中，甲状腺结节组年龄高于非甲状腺结节组(P ＜0.05)，与相关文献报道的一致，说明年龄可能是甲状腺结节发展的影响因素。但是本研究人群的结节患病率高于文献报道，与张春玉等［4］报道的大连地区健康人群的平均年龄(49.74 ±14.36)岁比较，可能与本研究组患者平均年龄(60.97 ±11.57)岁较大有关。

国外有学者曾指出甲状腺结节的体积与糖尿病的病程存在相关性［8］。国内亦有学者认为，甲状腺结节的患病率随糖尿病病程延长而增加［9］。而本研究通过对有无甲状腺结节组的糖尿病病程比较，发现两者之间差异有显著性意义(P ＜0.05)，经过性别和年龄校正，用logistic 回归分析，结果发现糖尿病病程是甲状腺结节发生的危险因素(OR =1.078，95%CI:1.023 -1.137，P=0.005)。因此，糖尿病长病程可能会增加甲状腺结节患病的风险，与相关文献报道一致。

胰岛素作为一种生长因子，相对其他药物而言，更应该有明显的促进甲状腺细胞增生的作用［10］。有研究发现胰岛素对甲状腺良恶性细胞均有增殖作用［11］。本研究中，有甲状腺结节组患者空腹胰岛素高于无甲状腺结节组，提示高胰岛素血症可能是甲状腺结节发病促进因素。目前认为胰岛素对甲状腺结节的影响主要机制与胰岛素/IGF-1 信号通路有关［12-13］。单纯用胰岛素组的甲状腺结节发病率80.0%，明显高于单独服用二甲双胍治疗组(P ＜0.05)。但是，经校正后的logistic 分析发现胰岛素治疗与甲状腺结节的发生无相关性，考虑原因如下:(1)入组的患者根据自身血糖水平调整胰岛素的剂量，每天使用的胰岛素剂量都可能不同;(2)降压、调脂药物对研究结果会有影响;(3)使用胰岛素治疗的患者相比其他组患者糖尿病病史最长，服药时间最长，年龄最大，干扰因素较多。

表3 以A 组为参照组，其他降糖药物对甲状腺结节发生的风险Tab 3 Compared with group A，hazard risk between thyroid nodules and other anti-diabetic drugs

Rezzónico 等［5］研究发现二甲双胍可以显著缩小良性甲状腺结节的体积，而Klubo -Gwiezdzinska等［14］发现足够剂量的二甲双胍可以抑制甲状腺癌细胞的增长。他们指出二甲双胍可能通过降低TSH水平、改善胰岛素抵抗，抑制甲状腺细胞的增殖，缩小甲状腺结节的体积。Rotondi 等［15］及其他研究者发现二甲双胍治疗可能不会影响非甲状腺疾病的糖尿病、多囊卵巢综合征、肥胖症患者的TSH 水平［16-17］。logistic 回归分析发现与单用二甲双胍治疗组相比，其余降糖药物治疗组均不会增加甲状腺结节的发生风险，考虑与入组糖尿病患者糖尿病病程较长，还有调脂、降压等药物的干扰有关。

有研究显示，促胰岛素分泌剂可增加循环中胰岛素的分泌量，从而促进甲状腺细胞的增殖，增加甲状腺结节的患病率。本研究结果显示促胰岛素分泌剂的甲状腺结节患病率为65.0%，与单独服用二甲双胍治疗组相比差异无显著性意义(P ＞0.05)，logistic 回归分析显示促胰岛素分泌剂治疗组不会增加甲状腺结节的患病率，考虑与入组患者例数太少有关。

Ittermann 等［10］研究发现与口服二甲双胍的2型糖尿病患者相比，口服除二甲双胍外的其他降糖药物的患者甲状腺结节体积较大、甲状腺肿发病率较高。本研究发现服用其他口服降糖药组患者的甲状腺结节发病率(70.6%)与单独服用二甲双胍治疗组(63.9%)、促胰岛素分泌剂治疗组(65.0%)相比有增加趋势，但是差异无显著性意义(P ＞0.05)。考虑与入组患者样本量少，患者使用降糖药物种类较多及服用调脂、降压等药物治疗有关。

综上所述，住院2 型糖尿病患者甲状腺结节的发病率较高，糖尿病的病程及年龄可能是甲状腺结节患病的危险因素，而高胰岛素血症可能是甲状腺结节发病的促进因素。糖尿病患者有较高的肿瘤发生率，有学者提出糖尿病能增加甲状腺癌的患病风险，虽然目前对于这一观点仍存在争议，但是有研究指出女性糖尿病患者有较高的甲状腺癌的发病率［18］。因此，对于住院的2 型糖尿病患者，尤其是年龄较大、糖尿病病程较长、长期血糖控制不佳的患者，应常规进行甲状腺彩超的筛查，对于良性表现的结节应定期随访，对癌变可疑的结节应及早行甲状腺细针穿刺术检查或手术治疗，以便于早期诊断和治疗，提高患者的生活质量。

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