当归芍药散联合丹参注射液治疗早发型重度子痫前期临床研究

孙立敏 张宁 郭伟男 王小梅 李梦轩

（河北省正定县人民医院妇产科，河北正定 050800）

早发型重度子痫前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）是指起病于妊娠34周前的子痫前期，病变发展迅速，常发生严重并发症而被迫终止妊娠。然而及早终止妊娠有可能因胎儿不成熟而造成新生儿窒息及围产儿死亡，因此探寻一种行之有效的治疗方法来减少并发症的发生显得尤为重要。中医学认为子痫前期属“子晕”范畴，是孕后七情内伤，恚怒伤肝，肝阳上亢而致［1］。当归芍药散疏肝养血，健脾化湿［2］;丹参可通过作用于多种凝血因子而起抗凝、降低血小板黏附及聚集的作用［3］。本研究在西医常规治疗基础上加用当归芍药散联合丹参注射液治疗EOSP 50例，并与西医常规治疗50例对照，观察临床疗效，并对孕妇并发症及围生儿预后情况评估，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2011-02—2014-12妊娠25～34周发病的EOSP住院患者100例，其中河北省正定县人民医院妇产科79例，河北省正定县妇幼保健院妇产科21例，按就诊顺序随机分为2组。治疗组50例，年龄22～40岁，平均（26.48±3.89）岁;孕周25～34周，平均（30.0±4.8）周;收缩压（20.83±0.86）kPa［（156.2±6.5）mmHg），舒张压（13.41±1.0）kPa［（100.6±7.6）mmHg］。对照组50例，年龄21～42岁，平均（27.06± 3.35）岁;孕周26～33周，平均（30.3±5.1）周;收缩压（20.93±0.91）kPa［（157.0±6.8）mmHg］，舒张压（13.47±0.96）kPa［（101.3±7.2）mmHg］。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准按照《妇产科学》第8版EOSP的诊断标准［4］确诊。①起病时孕周≤34周;②血压≥21.33/14.67 kPa（160/110 mmHg）;③尿蛋白（++～+++），但病情稳定。

1.2.2 纳入标准所有患者均符合诊断标准，B超监测显示胎儿存活且继续生长，具备胎心监护条件;患者本人及家属知情同意治疗方案。

1.2.3 排除标准孕前有高血压史;有严重的心、肝、肾功能异常;过敏体质者或有明确的药物特别是盐酸拉贝洛尔、硫酸镁过敏史;患有凝血功能障碍性疾病;预期24 h内手术或分娩;有明显颅内高压症状如头痛等;其他妊娠并发症或合并慢性疾病，如子痫、胎盘早剥和HELLP综合征等。

1.3 治疗方法2组患者均卧床休息，予镇静、降压、促胎肺成熟等EOSP常规治疗。

1.3.1 对照组第1次就诊时先予硫酸镁注射液（天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020994，规格10 mL∶2.5 g）20 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1 h内滴完。入院日及以后每日予硫酸镁注射液40 mL，加入葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，滴速为1.5 g/h。硫酸镁注射液24 h用量不超过25 g。同时加用盐酸拉贝洛尔片（江苏迪赛诺制药有限公司，国药准字H32026120，规格50 mg/片） 100 mg，每日3次口服。根据血压调整用药剂量，保持血压不低于18.67/11.33kPa（140/ 85 mmHg）。每日用药前必查呼吸次数、膝腱反射，记录尿量。孕34周前需要终止妊娠者予地塞米松磷酸钠注射液（天津金耀集团湖北天耀药业有限公司，国药准字H12020515）5 mg，每日2次肌肉注射，用药2 d，以促进肺成熟。

1.3.2 治疗组在对照组治疗基础上加用当归芍药散联合丹参注射液治疗。药物组成:当归10 g，川芎9 g，白芍药15 g，白术15 g，茯苓15 g，泽泻12 g。加减:尿蛋白（+++）以上者加白茅根20 g;水肿严重者加大腹皮20 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次空腹服。丹参注射液（神威药业集团有限公司，国药准字Z13020776）20 mL，加入5%葡萄糖注射液500 mL中，每日1次静脉滴注，每周5 d，至分娩前24 h停药。

1.3.3 疗程及其他2组均至分娩前24 h停药。治疗期间如出现头痛等颅内高压症状、胎儿宫内窘迫、子痫、胎盘早剥、HELLP综合征等严重并发症，要及时终止妊娠。

1.4 观察指标检测2组患者治疗前后凝血指标D-二聚体（DD）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、血浆纤维蛋白原（Fbg），肾功能指标24 h尿蛋白定量、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）变化，评估孕妇并发症、产后2 h出血量及围生儿预后情况。1.5统计学方法采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验;计数资料率比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 2组治疗前后凝血指标变化比较见表1。

由表1可见，2组治疗前DD、PT、TT、APTT、Fbg比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗后DD、Fbg均较本组治疗前明显降低（P＜0.05），且低于对照组治疗后（P＜0.05），PT、TT、APTT无明显变化（P＞0.05）。对照组治疗前后各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组治疗前后凝血指标变化比较±s

表1 2组治疗前后凝血指标变化比较±s

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

治疗组（n=50）对照组（n=50）治疗前治疗后DD（mg/L）2.41±0.330.91±0.62＊△治疗前治疗后2.44±0.362.36±0.33 PT（s）11.12±1.2411.32±2.0011.41±1.3011.82±2.56 TT（s）15.15±1.3515.71±1.7114.83±1.6115.69±1.21 APTT（%）31.56±1.2131.67±1.2331.83±1.2932.15±1.61 Fbg（g/L）5.73±0.312.46±1.12＊△5.62±3.895.39±2.64

2.2 2组治疗前后肾功能指标变化比较见表2。

±s表22组治疗前后肾功能指标变化比较

±s表22组治疗前后肾功能指标变化比较

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

治疗组（n=50）对照组（n=50）治疗前治疗后24h尿蛋白定量（mg）3 678.12±2.411 452.36±2.31＊△治疗前治疗后3 649.48±1.443 584.47±1.90 UA（μmol/L）352.49±4.11243.43±5.63＊△354.32±3.89350.02±6.59 Cr（μmol/L）69.76±1.4345.36±4.06＊△70.12±2.0679.64±3.12 BUN（mmol/L）5.81±1.033.45±1.65＊△5.78±2.315.12±1.33

由表2可见，2组治疗前24 h尿蛋白定量、UA、Cr、BUN比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗后各项指标均较本组治疗前及对照组治疗后明显降低（P＜0.05）。对照组治疗前后各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 2组孕妇并发症发生率及产后2 h出血量比较见表3。

表3 2组孕妇并发症发生率及产后2 h出血量比较例（%）

由表3可见，2组孕妇产后2 h出血量比较差异无统计学意义（P＞0.05）;治疗组孕妇肾损害、心功能不全、胎盘早剥及HELLP综合征发生率明显低于对照组（P＜0.05）。

2.4 2组围生儿预后情况比较见表4。

由表4可见，与对照组比较，治疗组围生儿胎龄延长时间明显延长，新生儿体质量明显增加，胎儿窘迫率、新生儿窒息率、新生儿死亡率明显降低，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组围生儿预后情况比较

3 讨论

妊娠期高血压疾病是由妊娠引发的症候群，病情多由轻变重，EOSP是其中最严重的情况，其发病快、发病率高，目前其确切的病因和发病机制仍无明确定论。大多数研究表明，其病理生理变化一是胎盘灌注减少;二是血管内皮细胞激活和损伤，导致全身多器官不同程度的受累［5］。EOSP患者滋养细胞因其侵袭功能受损，导致胎盘血管重塑障碍，使胎盘浅着床，血流灌注量减少，组织细胞缺血缺氧，产生氧化应激反应，氧化逐渐增强，可产生大量类脂过氧化产物和毒性因子，造成血管内皮细胞损伤、细胞功能紊乱和功能障碍，进而产生大量缩血管物质，使全身小血管痉挛。血管痉挛又引起胎盘灌注下降，组织缺血缺氧，又加重血管内皮损伤。EOSP患者自身的高血压更加使血管内皮功能障碍加重，如此形成恶性循环，使病情逐步加重。血管内皮损伤后血管完整性丧失，凝血系统激活，对加压物质的敏感性增强，凝血系统失衡。EOSP患者血液中促凝物质Fbg分泌明显增加，抗凝血物质抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）分泌减少，在这种情况下极易导致患者微血管内血小板聚集，从而激活凝血系统，在血管内形成微血栓，发生播散性血管内凝血，而各脏器血流灌注减少又会导致各脏器缺血缺氧，进而组织坏死，使孕妇重要脏器心、脑、肾、肝以及胎盘受损，二者互相影响，形成恶性循环，病情逐渐加重，引发子痫、胎盘早剥、心力衰竭、HELLP综合征、肾衰竭、脑出血及凝血功能障碍等严重并发症，危及母胎生命。这种病变出现越早，持续时间越长，表明病情越严重，母儿结局预后越差［6-7］。治疗的关键是积极处置病理产妇及其并发症，阻止促凝物质继续进入母体血循环，及时结束妊娠，因此解痉、降压、抗凝、保护血管内皮细胞和改善肾小球微循环是EOSP的主要治疗方法［8］。迄今为止，惟有终止妊娠方能控制EOSP病情，除此外尚无有效的治疗方法。尽量保胎，延长孕周，避免孕妇、早产儿出现并发症及死胎、死产发生是治疗的关键。目前现代医学对EOSP的常规治疗方案是休息、镇静、解痉，有指征地降压、利尿对症等期待治疗。常用的药物是拉贝洛尔和硫酸镁［1］，但对EOSP患者及并发症其作用有限，无延长胎龄的优势。目前研究资料显示，恰当的选择性期待能改善母儿结局，并不增加孕产妇死亡率［9］。潘勉等［10］认为，积极治疗EOSP可以延迟或减少孕妇并发症和围产儿死亡。探寻一种行之有效的期待治疗来改善EOSP患者高凝状态，增强纤溶活性，同时改善微循环以改善肾功能，降低并发症的发生，改善围生儿预后尤为重要。

中医学则认为，妊娠中、晚期出现头目晕眩，状若眩冒，称为“子晕”，重者即为子痫前期。发病机制为孕妇肝肾或脾胃素虚，因孕虚重，阴血更为不足，肝失濡养则肝阳上亢;或孕后七情内伤，恚怒伤肝而致肝阳上亢。另外，由于水湿内阻，胎气郁闭，气血运行障碍，滞留成瘀，重者肝风内动，风火相煽和火灼成瘀，其病理以瘀血为中心环节。因此，EOSP以健脾利湿、平肝潜阳、活血化瘀为治则［1，11］。当归芍药散方中当归、白芍药补血滋肝阴;当归、川芎养血活血化瘀;白术、茯苓、泽泻补气健脾，燥湿利水，安胎;茯苓、白术健脾以资生化之源;泽泻利水渗湿;白茅根凉血止血，清热利尿，行气宽中，利水消肿。现代研究发现，当归芍药散治疗妊娠期高血压疾病的机制可能还与缓解小动脉痉挛，降低血液黏稠度，改善微循环和胎盘血流量，解除活性氧生成的抑制，进而抗纤维蛋白溶解有关［2，12］。丹参具有舒张微血管的作用，通过对多种凝血因子作用而达到抗凝、降低血小板黏附及聚集，改善血流变和微循环，抗血栓和保护心、脑、肾功能，同时具有降压、镇静安眠和利尿作用［3，13］;另外丹参还能改善脐动脉血流，增加脐—胎灌注流量，促进胎儿生长，延长孕周［14］。

APTT和TT分别是内、外源性凝血系统的检测指标。PT反映Fbg水平。Fbg可在凝血酶的作用下变为纤维蛋白，致全血黏度增高，是反映血液处于高凝状态的指标。DD仅见于血栓形成引起的继发性纤溶过程，是体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。重度子痫前期患者PT、ATPP及TT明显缩短，Fbg升高，表示血液处于高凝状态，并具有血栓形成倾向。病情进一步发展，可出现凝血功能并发症，如HELLP综合征等。重度子痫前期患者血管内皮细胞严重受损，释放大量组织凝血活酶入血，从而导致血管内凝血、微血栓形成，同时继发性纤溶活动启动清除子宫螺旋动脉和静脉窦内血栓，助推子宫内膜再生和修复，导致血中DD水平升高，并随病情加重而逐步升高［7］。本研究结果显示，治疗组DD、Fbg下降明显（P＜0.05），说明治疗组患者血液高凝亢进状态改善，纤溶活性增强，病情明显好转。

重度子痫前期患者肾小球灌注量和肾小球滤过率下降，导致血清UA、Cr、BUN等含量普遍呈增高态势，24 h尿蛋白量增多。血清UA、Cr、BUN水平的变化与子痫前期病情，尤其是肾功能受损的严重程度呈正比，表明随着病程的发展和病情的加重，子痫前期患者肾功能损害逐步恶化［15-16］。本研究结果显示，治疗后治疗组24 h尿蛋白定量、UA、Cr、BUN明显降低（P＜0.05），说明治疗组患者肾小球灌注量和肾小球滤过率增高，肾功能明显好转。

本研究表明，治疗组治疗后孕妇肾损害、心功能不全、胎盘早剥、HELLP综合征发生率及胎儿窘迫率、新生儿窒息率、新生儿死亡率低于对照组（P＜0.05），围生儿胎龄延长时间延长，新生儿体质量增加（P＜0.05），表明治疗后母亲并发症发生率降低，并改善了围产儿预后。

综上，应用当归芍药散联合丹参注射液治疗EOSP，可有效缓解孕妇病情、高凝状态、微循环和胎盘血流量及胎盘缺血缺氧状态，保护孕妇重要脏器功能，降低并发症发生，促进胎儿生长发育，延长胎儿胎龄，有效改善母儿预后，安全有效，不良反应较小，可作为临床治疗EOSP的选择方案。

［1］罗元恺.中医妇科学［M］.上海:上海科学技术出版社，1994:162.

［2］藏海洋，尹哲.当归芍药散证治述要［J］.中国中医基础医学杂志，2014，20（2）:242-243，246.

［3］刘芬，马玉燕，邢玉桂.复方丹参注射液和低分子肝素治疗EOSP的围产结局分析［J］.中国中西医结合杂志，2012，32（1）:13-16.

［4］谢幸，苟文丽.妇产科学［M］.8版.北京:人民卫生出版社，2013:64-71.

［5］Roberts JM，Hubel CA.The two stage model of preeclampsia:variations on the theme［J］.Placenta，2009，30（Suppl A）:S32-S37.

［6］张琚芳.血管内皮损伤机制在妊娠期高血压疾病中的研究进展［J］.中国优生与遗传杂志，2009，17 （1）:13-15.

［7］林雅真.重度子痫前期凝血预测指标的研究进展［J］.医学综述，2011，17（15）:2331-2333.

［8］张凡勇，丁建，王艳萍，等.不同发病孕周早发型重度子痫前期患者期待治疗时间及母儿结局研究［J］.中国妇幼保健，2014，29（33）:5400-5401.

［9］李新玲，曹玉琴，吴玉红.早发型重度子痫前期的期待治疗方法探讨［J］.新疆医学，2014，（44）:4-6.

［10］潘勉，林芝.早发型重度子痫前期患者期待治疗对围产儿结局的影响［J］.中国妇幼保健，2014，29 （35）:5821-5822.

［11］崔应珉.中华名医名方薪传:妇科病［M］.郑州:郑州大学出版社，1999:241-242.

［12］郭天玲，刘成，刘平，等.当归芍药散治疗妊娠高血压综合征临床观察［J］.中西医结合杂志，1986，6 （12）:714-716.

［13］杨怡珂，林建华，林其德.低分子肝素和丹参抗凝治疗EOSP病例的临床疗效研究［J］.现代妇产科进展，2010，19（9）:655-659.

［14］王绍娟，韦少云.丹参注射液对妊娠高血压综合征患者肾功能的保护作用［J］.中山大学学报:医学科学版，2004，25（3）:136-138.

［15］池晓霞，胡艺琳，李延武.子痫前期患者血清肾功能生化指标变化及临床意义［J］.检验医学与临床，2009，6（5）:321-322.

［16］陈淑琴，米东，李雪姣，等.重度子痫前期患者生化指标水平变化及其意义［J］.中国全科医学，2014，36（17）:4368-4370.

（本文编辑:曹志娟）