抑郁症的脑网络失调：来自图论分析的证据*

刘 威 李海江 邱 江

(认知与人格教育部重点实验室(西南大学); 西南大学心理学部, 重庆 400715)

1 引言

抑郁症(Major Depression Disorder)是最为常见的精神障碍之一, 其终生患病率高达16%(Kessler et al., 2003)。该疾病以情绪低落为主要特征, 伴随反复而持久的伤感, 负罪感和无用感,具有很高的自杀率, 给家庭和社会造成沉重的负担(Jia et al., 2010)。同时, 因其疾病特点从而对全球的医疗系统造成了巨大负担。世界卫生组织在2002年把其列为消耗医疗资源的第四大疾病, 并且预测到2020年, 将会成为资源消耗的第二大疾病(Sartorius, 2001)。

近年来, 随着以核磁共振成像(MRI)为主的脑成像技术的发展, 在抑郁症病人身上发现了多个脑区的结构和功能异常。结构上：抑郁症病人与正常控制组相比在MRI中表现出“边缘-皮质”通路的损伤, 具体表现为抑郁症病人在杏仁核,右侧旁扣带回具有更小的灰质体积(Sacher et al.,2012), 另有元分析发现通过右侧顶叶区域的白质纤维完整性降低(Osoba et al., 2013); 静息功能上：抑郁症病人在左侧海马旁回, 右侧小脑后叶,右侧额中回表现出明显的比率低频振幅(Fractional Amplitude of Low-Frequency Fluctuation,fALFF)的下降(Liu et al., 2013),在左侧枕中皮层,右侧顶下小叶, 右侧楔前叶表现出局部一致性(Regional Homogeneity, ReHo)的上升(Liang et al., 2013)。虽然传统结构和功能研究发现了一些异常的脑区, 但是这些脑区结果往往分布广泛,难以从整体上理解和探讨抑郁症病人的病理性特征。

人脑是一个相互连接的复杂系统, 以往抑郁症研究的发现仅仅是情感障碍病理改变这一只“大象”的一部分(受疾病影响的部分脑网络)(Hulshoff Pol & Bullmore, 2013)。近年来的研究表明, 人类大脑的结构和功能网络符合复杂网络模型(Chen, He, Rosa-Neto, Germann, & Evans, 2008;Salvador et al., 2005), 因此作为一个强大的复杂系统分析方法, 复杂网络分析在临床上被应用于探索精神类疾病患者在各种图论分析指标上的异常(Menon, 2011)。

本文首先介绍了基于图论的脑网络分析的基本理论和方法, 其次总结近年来该方法在抑郁症研究中取得的进展, 进而分析了现有研究中基本结果和潜在不足, 最后展望了未来可能的发展方向。

2 基于图论的脑网络分析

2.1 网络的图论描述

19世纪初期人类便意识到大脑系统是一个强大的复杂网络(Swanson, 2012), 20世纪末期数学家们发现了复杂系统中无处不在的小世界属性。所谓小世界属性是复杂网络的一种中间状态, 是功能整合和功能分化的平衡状态, 是高效的信息交换的最佳形态 (Watts & Strogatz, 1998)。近年来图论分析提供了一个强大的工具来描述复杂系统,通过图论, 复杂的大脑系统可以被抽象成简单的几何图形表征, 即许多的节点以及节点之间的关系(Dai & He, 2014)。同时基于各类脑影像数据建构复杂脑网络的方法也被提出(Hagmann et al.,2007; He, Chen, & Evans, 2007; Salvador et al.,2005)。但是证实脑网络符合小世界模型仅仅是理解大脑结构组织和功能产生机制的第一步(Bullmore & Sporns, 2009), 因此越来越多的网络定量分析指标被引入到脑网络研究当中。

2.2 复杂脑网络的构建

目前网络分析主要运用的是大尺度脑网络(Large-Scale Brain Network), 这时的节点主要是脑电图的电极, 脑磁图的通道, 通过大脑解剖或者功能模版定义的感兴趣区(Region of Interest,ROI); 边主要代表节点之间的功能或结构联系(Cao, Shu, Cao, Wang, & He, 2014)。功能联系定义为两个节点信号强度的时间同步性, 结构联系主要是感兴趣之间的皮层厚度(或体积)跨被试的共变关系或者白质纤维连接情况。

2.3 脑网络的拓扑描述

脑网络拓扑指标主要包括网络整体和节点属性。整体属性主要有：最短路径长度(Short Path Length), 全局效率(Global Efficiency) (Latora &Marchiori, 2003), 聚类系数(Clustering Coefficient),模块性(Modularity) (Newman, 2004), “小世界”(Small-World) (Humphries, Gurney, & Prescott,2006)。网络弹性(Network Resilience) (Rubinov &Sporns, 2010)。节点描述主要通过节点中心度(Node Centrality)的指标来实现(Rubinov & Sporns,2010)。度(Degree)是最常用的中心度度量, “亲密”中心度(Closeness Centrality)被定义为一个节点到全脑所有节点最短路径长度平均数的倒数, 而介数中心度(Betweenness Centrality)是网络中通过特定节点的最短路径与最短路径数量之和的比值,拥有高介数中心度的节点在网络信息交换中起重要作用。上述指标的计算和生理意义已在他人综述中作出了很好的描述和解释(见2009年Bullmore和Sporns及2010年梁夏、王金辉和贺永(2010)的综述文章), 本文不再赘述。

近来的脑网络研究主要集中在大脑核心节点(Hub)和Rich Club的研究上。脑连接的网络分析已发现数个大脑中的关键节点, 它们在多个复杂认知过程信息相互整合中起重要作用(Van den Heuvel & Sporns, 2013)。多个研究结果显示：腹侧和背侧楔前叶, 扣带回的前部和后部, 腹正中额叶和顶叶下部在功能网络信息传递中起重要作用(Buckner et al., 2009; Cole, Pathak, & Schneider,2010; Zuo et al., 2012), 这些节点的空间分布很大程度上与默认网络重合(Greicius, Krasnow, Reiss,& Menon, 2003)。默认网络(Default Mode Network,DMN)是一个大尺度的脑网络, 包括内侧前额叶,楔前叶, 内侧, 外侧, 下部顶叶区域, 在任务状态下会持续负激活(Andrews-Hanna, Reidler, Sepulcre,Poulin, & Buckner, 2010), 其功能失调与多种精神障碍有密切关系(Broyd et al., 2009)。而Hub区域的异常被认为与神经或精神疾病中的行为异常,认知受损有关(Bassett & Bullmore, 2009), 且在阿兹海默病和精神分裂症中得到证明(Fornito,Zalesky, Pantelis, & Bullmore, 2012; Seeley,Crawford, Zhou, Miller, & Greicius, 2009), 而在抑郁症中的研究还有待进行。此外, 关键节点有其重要的特性：Rich Club。在人脑网络中, 关键的节点总是倾向于相互之间建立更多联系, 即关键节点之间的信息交换远多于关键节点与非关键节点之间, 这一特性甚至存在于30周的早产婴儿中(Ball et al., 2014; Van den Heuvel & Sporns, 2011)。精神分裂症病人被证实Rich Club特性受损(加权Rich Club系数(Weighted Rich Club Coefficient)-Φw(k)的下降), 即大脑关键节点之间的连接相较正常人更为稀疏(Van den Heuvel et al., 2013)。抑郁症病人的Rich Club属性是否改变也是值得研究的问题。

3 抑郁症病人脑网络拓扑属性研究现状

3.1 基于拓扑属性对比研究

复杂脑网络分析早期的基本思路是找出抑郁症病人和健康控制组之间拓扑属性的差异。Leistedt等人2009年率先使用脑电图的数据构建了抑郁症病人在睡眠情况下的复杂脑网络(Leistedt et al., 2009)。该研究发现相比于控制组,抑郁症病人的脑网络最短路径长度显著降低, 即网络在进行较长距离的信息传递时效率降低, 速度减慢, 而聚类系数无明显改变。该研究第一次用图论的方式证实了抑郁症病人神经脑网络的异常。随后另有研究者利用静息态脑网络的数据构建了抑郁症病人的复杂脑网络, 进行了更加精细的分析(Zhang et al., 2011)。结果表明抑郁症病人和正常控制组的脑功能网络都表现出小世界属性,即功能的整合和分化达到了一定的平衡。但抑郁症病人的路径长度显著降低, 全局效率异常升高,整体网络偏向于随机网络。此外, 抑郁症病人在尾状核以及许多默认网络的节点(海马皮层, 顶下皮层, 额中皮层)表现出节点中心度的增加, 即这些节点与其他节点之间功能同步性相比于正常控制组异常升高, 而在枕叶, 颞叶表现出节点中心度的下降。更重要的是左侧海马的节点中心度与病程, 疾病严重程度呈显著负相关, 左尾状核的度中心度和疾病严重程度显著负相关, 显示了该指标对于抑郁症疾病程度的敏感性。然而, 也有研究并未在路径长度, 聚类系数和小世界属性上发现抑郁组和正常控制组之间的明显差异(Lord,Horn, Breakspear, & Walter, 2012)。作者认为两个研究人种的不同, 用药的不同, 抑郁程度的不同是导致不同结果的主要原因。该研究同时为抑郁症病人的复杂脑网络研究提供了一条思路：引入了支持向量机(Support Vector Machine), 利用脑网络指标对两组人群进行分类。利用两个网络指标即可在90%的正确率水平上进行模式识别, 对个体疾病与否做出预测。以往研究一般是采用静息状态下大脑活动数据构建脑网络, 但是静息状态下脑活动生理意义不是非常明确, 加之功能网络中的节点连接是基于算法的功能同步性, 而非有明确物质基础的结构关系, 所以最新的两个研究分别探索了抑郁症病人在基于灰质体积的和基于弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging)的结构网络上异常(Korgaonkar, Fornito,Williams, &Grieve, 2014; Singh et al., 2013)。灰质体积网络对比发现：抑郁症病人表现出聚类系数的显著下降,并且在额中回和颞中回拥有更少的关键节点(Hub)。此外在抑郁症病人中还发现较广泛的节点属性异常, 比如在左缘上回, 右直回的节点具有更大的度, 在右侧杏仁核和左侧眶额中回有更高的介数中心度; 弥散张量网络对比发现：尽管在传统的网络拓扑属性上未发现组间差异, 但抑郁症病人在两个独立的子网络上表现出更弱的结构连接：第一个网络主要包括默认网络的节点而第二个包括前额叶, 丘脑和尾状核等与情绪和认知加工密切相关的环路。该结果表明：抑郁症主要影响的是默认网络及情绪加工环路中的白质纤维连接, 从而影响自我意识和情绪加工的认知功能。

3.2 基于拓扑属性的特殊年龄抑郁症病人研究

部分抑郁症脑网络研究粗糙的把所有年龄阶段的抑郁症病人归为一类, 而未考虑抑郁症亚型的特殊性, 可能是产生不一致结果的原因之一,同时青少年抑郁和老年抑郁由于其患病者的年龄特点, 有独特的研究价值：青少年抑郁是研究抑郁症自然发病的良好模型(Cullen et al., 2009), 老年抑郁由于其特殊的流行病学特点和心理社会影响因素, 是从心理层面探求抑郁机制的窗口之一(Alexopoulos, 2005), 所以研究者们利用图论的方法对这两种较特殊的抑郁形式进行了探究。

有研究对比了青少年抑郁症患者和健康控制组的脑网络拓扑属性差异(Jin et al., 2011)。结果显示：青少年抑郁症病人的小世界属性虽然存在,但受其疾病的影响, 在和健康控制相比时表现出较低的聚类系数和较高的路径长度。从局部指标来看, 前扣带回, 背外侧前额叶, 额叶中前部和杏仁核的节点度上升, 其中杏仁核的度与疾病病程显著正相关。研究发现老年抑郁症病人的脑网络小世界属性依然存在, 但是表现出了更高的聚类系数和路径长度, 而全局效率显著降低。更重要的是, 通过计算机模拟, 随机攻击脑网络节点以后, 老年抑郁症病人脑网络的抗攻击性更弱。而从局部节点拓扑属性来看, 受疾病影响的区域主要在边缘系统和默认网络(Ajilore et al., 2014)。

3.3 基于拓扑属性问题导向研究

单纯的对照研究仅能发现抑郁症病人的脑网络异常, 但是其结果对抑郁症相关临床问题理解意义不大, 利用拓扑网络指标, 研究者们在抑郁症发病, 发展和复发过程中关键因素这些较关键的临床问题的神经机制也取得了一些进展。最新研究利用复杂脑网络这一工具对抑郁症复发的神经机制进行了研究(Meng et al., 2014)。结果表明：抑郁症病人背侧纹状体、额下、眶额皮层、枕叶和躯体运动皮层的节点效率, 中心度明显异常。其中额下皮层的节点度和当前抑郁状态显著负相关, 更重要的是右侧壳核的网络拓扑和复发次数正显著相关。具体说来：随着病人发病次数的增多, 右侧壳核在信息交换中的效率异常升高; 右侧伏隔核与更多的脑区建立起功能连接。另外,早期生活压力是包括抑郁症在内的多种精神疾病的高危因素(Kilpatrick et al., 2003), 是研究抑郁症发病机理的重要切入点。有研究构建了有早期生活压力的成年抑郁症病人, 有早期生活压力但未患抑郁症的成年健康被试和无早期生活压力的成年健康被试三组人群的情绪网络, 进而对于调控, 适应早期生活压力的神经机制进行了研究(Cisler et al., 2013)。有早期生活压力, 但是未患抑郁症的人群表现出较低的右腹侧前额叶皮层度和介数中心度, 但是其聚类系数较高; 背侧前扣带聚类系数和节点效率较低。有早期生活压力而成年患抑郁症的人群左侧伏隔核度增高, 左侧杏仁核效率降低但介数中心度增高, 左背外侧前额叶介数中心度降低, 且这一指标和早期生活压力的严重程度呈负相关。另有国内研究专门探讨了童年忽视这一早期生活压力对抑郁症病人脑网络的影响(Wang et al., 2013)。研究者根据童年忽视问卷, 将抑郁症病人分为经历童年忽视组和未经历童年忽视组, 结果两组均表现出腹侧额中及扣带回功能连接强度的下降。另外：相比于未经历童年忽视组, 童年经历忽视的个体在前额叶-边缘系统-丘脑-小脑环路的多个情绪脑区表现出广泛的功能连接强度下降, 且功能连接强度的下降与童年忽视问卷得分负相关。说明童年忽视对于对于成年后抑郁症患者的情绪加工与情绪调控神经系统造成不利影响。

相比于疾病的发生机制, 神经影像学技术辅助精神疾病临床诊断有着更广阔的应用价值。基于结构或者功能的脑影像数据, 利用多变量模式分析(Multivariate Pattern Analysis)方法, 以往研究已经实现了较好的分类效果(Ardekani et al.,2011; Shen, Wang, Liu, & Hu, 2010)。有研究把基于静息态构建的全脑网络模式作为特征值, 结合支持向量机(Support Vector Machine), 实现了对于抑郁症病人100%的识别率和对于健康控制组89.7%的识别率, 同时找出了具有较高区别力的特定功能连接和脑区(Zeng et al., 2012)。最具辨别力的功能连接主要存在于默认网络, 情感网络,视觉皮层系统和小脑系统, 最具鉴别力的区域主要是杏仁核, 前扣带回, 海马旁回和海马。此种机器学习分析方法的缺陷在于：虽然可能实现比较好的分类效果, 有临床应用价值, 但是其分类过程实现所依据的生理心理特点或过程很难阐明,对于研究者了解抑郁症详细机制, 实现更好的治疗效果帮助不大。

4 局限与总结

抑郁症诱发的脑结构或脑功能异常往往不集中于某一点, 而是存在于相互影响的由多个脑区构成的结构或功能系统。人们发现包括抑郁症和双向障碍在内的情感障碍包含着网络性的整体失调, 具体来说包括：内侧前额叶、边缘系统、纹状体, 丘脑和前脑之间的信息流动异常(Price &Drevets, 2012)。以往关注局部的脑成像分析方法在研究此类问题时往往不太适宜。具体说来, 局部结构分析只能同时研究分离脑区各自的情况,而忽略了大脑结构的网络特性(Wen, He, &Sachdev, 2011); 在局部功能连接的分析中, 往往又只能探讨特定脑区之间的特定连接, 而忽略了大脑全局的很多信息(Van den Heuvel & Hulshoff Pol, 2010)。元分析(Meta-analysis) 虽然能够在大脑系统层面提供一定信息。比如：抑郁症病人在连接前额叶和皮层及皮层下的四条重要白质完整性降低(Liao et al., 2013), 但是其反映的依然只是整体的一个侧面。

复杂脑网络分析借助图论工具可以从宏观上计算整个大脑系统的各项指标, 如网络效率, 抗攻击性, 模块性和关键节点等, 从一个完整的相互作用的网络水平探索精神障碍病人的大脑整体特点(Bullmore & Sporns, 2009)。以往基于图论的脑网络研究显示, 尽管抑郁症患者的小世界属性相比于正常人有所降低, 脑网络更趋向于随机网络, 但是依然存在明显的小世界属性, 提示其大脑功能整合和分化的平衡依旧存在。但相比于正常人的脑网络, 病人网络的聚类系数明显下降,即病人相比于正常人, 大脑功能整合减弱; 全局效率显著降低, 即病态的网络结构信息传递效率明显下降; 基于节点之间的关系计算的度中心度,介数中心度在疾病相关的脑区明显异常, 即部分节点与周围节点之间关系的紊乱。同时, 异常脑区主要出现在默认网络和前额叶-边缘系统环路,这与以往抑郁症大脑结构和功能异常的相关研究结果一致(Seminowicz et al., 2004; Zhu et al., 2012)

5 未来研究方向

人脑是一个高效复杂的“小世界”网络, 不同的状态或疾病都会导致网络属性异常(蒋田仔, 刘勇, 李永辉, 2009), 抑郁症也不例外。但是目前针对抑郁症的脑网络研究依然非常初步, 主要思路是探索抑郁症病人和正常人网络拓扑属性的差异。目前, 急需深入对人脑这个“小宇宙”的理解水平, 特别是对人脑内“暗能量”(低频自发神经活动)的理解(左西年, 张喆, 贺永, 臧玉峰, 2012),具体可以概括为以下两个有广泛应用前景的复杂脑网络分析新思路。

首先, 病理状态下的事件相关复杂脑网络分析。该方法能够从系统分析的角度探讨不同认知过程下脑网络的不同状态。有研究提出在认知任务的不同阶段描述脑区之间功能连接的方法, 实现了在认知任务条件下探究结构上相互分离脑区的功能整合情况(Rissman, Gazzaley, & D'Esposito,2004)。近期该方法还被用于研究精神分裂症病人认知控制范式下的脑网络(Fornito, Yoon, Zalesky,Bullmore, & Carter, 2011)。该方法不同于传统的任务态磁共振数据分析, 局限于“认知减法”下所保留的特异脑区, 而是可以精细刻画认知作业条件下脑网络的整体拓扑属性。未来的研究中, 可以采用与抑郁相关的经典实验范式, 建立该认知过程下的复杂脑网络。比如, 抑郁与记忆系统有密切关系。抑郁症病人通常在记忆中表现出情绪冲突的唤醒, 过度概括化等病理特点, 这些特点均与自传体记忆有关(Whalley, Rugg, & Brewin,2012)。建立自传体记忆加工过程的复杂脑网络,可能会给人们了解抑郁症病人自传体记忆异常提供新的角度。

其次, 不同病程阶段的“最小生长树”脑网络分析。最小生长树(Minimum Spanning Tree)是一种基于图论的数学表达方式。在树形结构中, 图形中的所有节点以最小的代价被联系在一起。因此被认为具有最大的认知经济性(Bullmore &Sporns, 2012)。所以最小生长树被认为代表了脑网络的主要结构, 且能够提供网络变化的信息。有研究利用最小生长树的方法分析了儿童大脑发育的网络属性变化(Boersma et al., 2013)。比较了227名儿童在5岁到7岁之间的两次静息脑电数据构建的复杂脑网络。结果发现, 脑网络在发育过程中逐渐趋向于分散的线性网络, 支持了脑网络在发展过程中逐渐趋向于规则网络的假设。更重要的是：文章证实了最小生长树可以被用于描述大脑在不同发展阶段细微的变化。未来研究中, 可以追踪采集抑郁症病人不同病程阶段的大脑数据和临床数据, 用该方法来描述个体大脑在疾病发展过程中的变化情况, 为个体疾病发展诊断提供信息。

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